白血病ジャーナル
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概要

イマチニブ治療を受けたエジプトの慢性骨髄性白血病患者における Abl キナーゼドメイン変異

ヤセル・H・エルナハス、ホッサム・K・マフムード、ファフミー・T・アリ、モハメド・R・モハメド、マフムード・M・サイド、モハマド・アブデル・モーティ・サムラ、モハメド・AM・アリ、アミール・セーラム、ワファ・H・エルメトナウィ

背景: BCR-ABL 遺伝子の ABL キナーゼドメイン (AKD) 内の点突然変異は、イマチニブメシル酸塩 (IM) 治療を受けた慢性骨髄性白血病 (CML) 患者に対する耐性の最も一般的な原因です。目的: エジプトの CML 患者コホートにおける AKD 突然変異の頻度、種類、予後への影響を評価すること。患者と方法: リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応 (RQ-PCR) を使用して、IM 治療を受けた CML 患者 175 名における BCR-ABL 転写産物レベルの連続測定を実施しました。アレル特異的オリゴヌクレオチドポリメラーゼ連鎖反応 (ASO-PCR) によって、最適応答者カテゴリーを表す安定/減少する転写産物レベルの患者 30 名に加えて、最適応答者ではない 42 名全員を含む 72 名の患者で突然変異スクリーニングを実施しました。結果: AKD 変異は、BCR-ABL 転写産物が 2 倍を超えて上昇した時点で、抵抗性患者 28 人中 16 人 (57%) に検出されたが、転写産物レベルが減少または安定している最適または準最適応答者 44 人では 1 人も検出されなかった (0%)。陽性患者 16 人のうち、P ループ変異は 9 人の患者で検出された。Q252H は 3 人の患者 (19%)、Y253H は 2 人の患者 (12%)、Y253F は 2 人の患者 (12%)、E255K は 2 人の患者 (12%) であった。T315I は 16 人中 1 人 (6%) の患者で検出された。P ループ以外の変異については、V299L は 1 人の患者 (6%)、M351T は 4 人の患者 (25%)、F359V は 2 人の患者 (12%) で検出された。1 人の患者は Y253H と E255K の両方の変異を有していた。変異を有する患者16人中10人（62%）で疾患進行がみられたのに対し、非変異群では1人中56人（2%）でした（p=0.001）。変異群の無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）の中央値は、それぞれ13.5か月と37.5か月であったのに対し、非変異群では42.6か月でした（p=0.001）。変異患者の49か月時点での推定PFSとOSは、それぞれ37.5%と56.3%であったのに対し、非変異キャリアでは98.2%でした（p<0.001）。慢性期（CP）で検出された変異は、ほとんどが非Pループ（5/6、83%）であったのに対し、加速期（AP）および急性急性転化（ABC）で検出された変異は、ほとんどがPループおよびゲートキーパー領域（8/10、80%）に位置していました。それぞれ 14 か月 (7.5-38) および 10 か月 (3-40) であったのに対し、非 P ループ変異キャリアでは 42 か月 (39-45) および 42 か月 (9-45) であった (p=0.003 および p=0.017)。結論: IM 抵抗性患者における BCR-ABL 転写産物の 2 倍を超える上昇は、AKD 変異の検査および第 2 世代チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) の早期計画を意味する進行の兆候である可能性がある。P ループ変異は、非 P ループ変異よりも進行した CML フェーズおよび不良な OS と有意に関連している。ASOPCR は、シーケンス設備が利用できない国での変異検出に有用なツールである。