音声学と聴覚学ジャーナル
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概要

インターフェロン-γによる肺胞マクロファージの活性化は、Nrf2-ARE経路を介して抗酸化防御を促進する

バシャール・S・ステイティエ、エドゥアルド・E・エゲア、シアン・ファン1、ヌナムディ・アジ、ウェンディ・ヌヴー、デビッド・M・グイドット

マクロファージの表現型と機能は、基礎となる微小環境に依存します。多くの疾患は、マクロファージの分極状態の異常な変化を伴い、細胞が自然免疫エフェクターになる能力を制限します。この分野での以前の研究では、自然免疫エフェクターマクロファージからのシフトに関連する慢性的なアルコール摂取は、酸化ストレスに対する応答不全にも関連していることが示唆されています。したがって、私たちは、酸化ストレスに対する最適な応答は、マクロファージが自然免疫エフェクター細胞になる能力に依存するという仮説を立てました。この仮説を調査するために、まず、NR8383細胞（ラット肺胞マクロファージ細胞株）をプロトタイプM1およびM2状態に再現可能に分極できることを確認しました（それぞれIFN-γとIL-4を使用）。次に、Amplex red アッセイを使用して、極性細胞のグルコース酸化酵素 (GOX) によって生成された活性酸素種の除去能力をテストし、IFN-γ 極性細胞の除去能力が優れていることを発見しました。酸化ストレスに対する応答強化のメカニズムを解明するために、抗酸化応答の主要成分、具体的には、酸化ストレスに対する細胞応答を担うマスター転写因子である核因子 (赤血球由来 2) 様 2 (Nrf2) と、その下流エフェクターの 1 つであるグルタミン酸システインリガーゼ触媒サブユニット (GCLC) を評価しました。IFN-γ 極性細胞では、両方のタンパク質が著しくアップレギュレーションされていることが分かりました。 Nrf2 がこの改善された抗酸化応答の不可欠な要素であることを確認するために、IFN-γ 極性化細胞に Nrf2 のサイレンシング RNA またはコントロールのサイレンシング RNA をトランスフェクトし、si-Nrf2 処理細胞では過酸化水素の除去が著しく損なわれていることを発見しました。さらに、si-Nrf2 を未処理細胞にトランスフェクトすると、IL-4 が存在しない状態で細胞が M2 表現型に極性化され、マクロファージの極性化における Nrf2 の機構的役割が示唆されました。次に、ラットの初代肺胞マクロファージ細胞でいくつかの重要な実験を確認しました。総合すると、これらの知見は、マクロファージにおける酸化ストレスへの最適な応答には M1 極性化状態が必要であり、この応答は Nrf2 とその下流のエフェクターを介して媒介されることを示唆しています。