音声学と聴覚学ジャーナル
オープンアクセス

概要

RNA結合タンパク質異種核リボ核タンパク質A1に対する抗体はストレス顆粒に共局在し、多発性硬化症の神経変性モデルにおいてRNAとタンパク質レベルの変化を引き起こす

ダグラス JN、ガードナー LA、サラパ HE、レビン MC

目的:多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系 (CNS) の最も一般的な脱髄疾患です。データは、CNS 標的に対する抗体が MS の発症に寄与していることを示唆しています。MS 患者は、異種核リボ核タンパク質 A1 (hnRNP A1) に対する自己抗体を産生します。hnRNP A1 は、ニューロンで過剰発現する RNA 結合タンパク質 (RBP) であり、premRNA スプライシング、mRNA 輸送、および翻訳で機能します。以前、私たちは、抗 hnRNP A1 抗体がクラスリン媒介エンドサイトーシスを介してニューロン細胞 (in vitro) に入り、内因性 hnRNP A1 タンパク質の誤った局在を引き起こし、ATP 濃度の低下やアポトーシスなどの神経変性マーカーを増加させることを示しました。本研究では、抗 hnRNP A1 抗体がストレス顆粒形成を引き起こし、hnRNP A1 に結合する RNA とタンパク質のレベルを変化させる可能性があるという仮説を立てました。
方法:神経細胞株をin vitroで抗hnRNP A1抗体およびアイソタイプが一致するコントロール抗体に曝露し、ストレス顆粒、P体、輸送顆粒などの神経顆粒形成を調べた。さらに、hnRNP A1に結合するRNAを測定した。抗hnRNP A1抗体に曝露した際のRNAおよびその翻訳タンパク質のレベルを測定した。
結果:抗hnRNP A1抗体は神経細胞株内で神経変性のマーカーであるストレス顆粒を誘導し、局在化した。抗hnRNP A1抗体はP体または神経顆粒を誘導しなかった。臨床的に関連するRNAがhnRNP A1に結合することがわかった。さらに、抗hnRNP A1抗体は、変異すると進行性MSに似た症状を示す脊髄対麻痺遺伝子(SPG)4および7のRNAおよびタンパク質レベルを低下させた。
結論:総合すると、これらのデータは、自己抗体が MS における神経変性に寄与する可能性のあるメカニズムを示唆しています。