骨研究ジャーナル
オープンアクセス

概要

細胞間コミュニケーションネットワークは乳癌細胞への侵入による造血幹細胞ニッチの調節を示唆している

トビアス・ディトリッヒ、マンジャ・ウォブス、ウェンリアン・チャオ、ピーター・W・ザンドストラ、マーティン・ボーンホイザー

背景:乳がん患者の相当数において、ヒトの骨髄が播種性腫瘍細胞の標的となる可能性があります。しかし、その根底にある病態生理は完全には解明されていません。本研究の目的は、実験評価の基礎として、乳がん細胞 (BCC) の浸潤によって骨髄造血微小環境を調節する潜在的なメカニズムを特定し、その特徴を明らかにすることです。

方法:乳がん細胞株 (MCF-7 または MDA-MB-231)、骨髄由来間葉系間質細胞(MSC)、造血幹細胞および前駆細胞 (HSPC) 間の統合シグナル伝達を表す静的細胞間コミュニケーション ネットワークを、既知のリガンド-受容体相互作用を持つ関与する細胞集団の差次的過剰発現遺伝子を組み合わせることで、コンピューター内で構築しました。ネットワークをガイドとして使用し、体系的な文献マイニングによって、分析した集団と乳がんに起因する血液異常との病態生理学的関連性を評価しました。MSC-HSPC シグナル伝達に対する BCC の傍分泌効果を評価し、露出したシグナル伝達ネットワークの主な意味を検証するために、in vitro 共培養モデリングを実施しました。

結果：乳がん細胞は、MSC と、また程度は低いが HSPC と、強力な双方向細胞間シグナル伝達を示した。BCC 由来のシグナルは、乳がん部位に MSC を動員し、腫瘍関連線維芽細胞 (TAF) を活性化し、MSC の分化を変化させると報告されている。造血微小環境由来のシグナルは、主に BCC 誘引および転移進行に関連していた。転移を防ぐ可能性のあるリガンドは、もっぱら HSPC 由来であった。in vitro 共培養モデリングにより、BCC がニッチ由来造血支持因子 SDF-1 の消失と、MSC-HSPC 相互作用における FGF-2 の出現を媒介することが明らかになった。

結論: BCC による MSC の調節、とりわけ FGF-2/FGFR1 経路を介した調節により、TAF の活性化、血管新生した腫瘍間質の生成、乳がんの進行、および SDF-1 レベルの低下による造血障害が生じると考えられます。BCC 浸潤による HSC ニッチの間接的な変化により、乳がん患者の骨転移の脆弱性が高まる可能性があります。