白血病ジャーナル
オープンアクセス

概要

急性骨髄性白血病に対するナノリポソームセラミドと抗酸化物質 7,8-ベンゾフラボンの併用効果

ブライアン・M・バース、ティモシー・J・ブラウン、マシュー・T・アダムス、アイリーン・M・ガルシア、リンジー・N・フィッシャー、ジェニファー・L・フリッツ、アダム・J・ベック、コリン・M・マクギル、マーク・ケスター、メリッサ・A・トラン、デビッド・F・クラクストン

セラミドベースの治療薬は、抗腫瘍治療薬として最近注目を集めています。これには、セラミドの生成を通じて部分的に効果を発揮する標準治療薬や、悪性細胞にセラミドを特異的に送達または増強することを目指す新しい治療薬が含まれます。セラミドは、アポトーシスおよびストレス細胞シグナル伝達経路に関与する生理活性スフィンゴ脂質です。また、酸化ストレスを調節することが示されており、白血病細胞の増殖を促進することで、本来の抗腫瘍効果を打ち消す可能性があります。セラミドの中性または発癌促進性代謝物へのセラミドの代謝は、治療抵抗性のさらなる経路として機能する可能性があります。この研究では、天然物化学ライブラリスクリーニングプロセスを通じて、急性骨髄性白血病（AML）の細胞モデルにおけるナノリポソームC6セラミド（Lip-C6）の有効性を増強できる化合物として、抗酸化物質7,8-ベンゾフラボン（BF）が特定されました。この研究は、BF が AML において抗酸化作用を発揮し、抗白血病剤としてのセラミドの生物活性を高める可能性があることを実証しています。興味深いことに、BF は P 糖タンパク質などの薬物排出ポンプを阻害することが示されており、BF は P 糖タンパク質を介したセラミドの糖化も阻害することができます。この研究では、BF をさらにナノリポソームに配合し、2 種類の AML マウスモデルを使用した in vivo 研究を行いました。FLT3-ITD 駆動型 AML を移植した C3H/HeJ マウスを BF と Lip-C6 の複合ナノリポソーム製剤で治療したところ、どちらかの薬剤のみを含むナノリポソーム製剤よりもマウスの生存率が大幅に向上しました。これは、単剤または複合ナノリポソーム製剤のいずれかを使用して C1498 AML 細胞を移植した C57BL/6J マウスの生存率がわずかに延長したこととは対照的でした。全体として、この研究は、セラミドベースの治療薬としての Lip-C6 の抗 AML 効果が、抗酸化物質 BF との併用治療によって、FLT3-ITD によって引き起こされる AML などの特定のタイプの AML に対して増強される可能性があることを示しています。