HIV: 現在の研究
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概要

HIV-1 Tat の細胞質分布は Jurkat T 細胞をスルファメトキサゾール-ヒドロキシルアミン誘発毒性に対して感受性にする

ケミ・アデヤンジュ、グレゴリー・A・デカバン、マイケル・J・リーダー

背景: HIV-1 感染者が一般的に使用する薬剤の 1 つに抗菌薬スルファメトキサゾール (SMX) があり、ニューモシスチス肺炎の治療と予防に使用されています。しかし、SMX は HIV-1 患者集団において過敏症の薬物有害反応 (ADR) の発生率が非常に高い原因となっています。ADR の病態生理学は一般には不明ですが、スルファメトキサゾール媒介 ADR は、その反応性代謝物であるスルファメトキサゾールヒドロキシルアミン (SMX-HA) に関連しています。私たちの以前の研究では、T 細胞における HIV-1 Tat タンパク質の発現増加が、SMX-HA とのインキュベーション後のアポトーシス増加と相関していることが示されています。この研究では、この効果の原因となる Tat タンパク質の領域と、Tat が SMX-HA 媒介アポトーシスに寄与するメカニズムを解明しようとしました。
方法:全長 Tat (Tat101) と欠失変異体 (Tat86、Tat72、Tat48、および TatΔ) を安定的に発現する Jurkat T および Cos 7 細胞株を確立しました。これらの細胞株を SMX-HA とともにインキュベートし、細胞生存率と活性酸素種 (ROS) の生成についてアッセイしました。さらに、共焦点顕微鏡を使用して Tat タンパク質の細胞内分布を評価し、主要な細胞骨格タンパク質の発現および/または局在の変化が SMX-HA 処理後の Tat 媒介アポトーシスに寄与しているかどうかを判断しました。
結果:細胞質蓄積の増加につながる Tat 領域の欠失は、SMX-HA 存在下での細胞死の増加に有意に寄与しました。細胞死の増加には ROS の誘導は必要ありませんでした。定量分析により、Tat 発現細胞株では、SMX-HA 処理の前後の両方で β-アクチンと α-チューブリンのレベルが有意に低いことも示されました。 Tat の細胞質局在の増加は、アクチン フィラメントの分布のより大きな乱れと相関していました。
結論: T 細胞株および上皮細胞株の細胞質 Tat の存在は、TAT の最初の 48 アミノ酸によって媒介される効果である SMX-HA 誘導細胞死に対する感受性を高めます。