ブルース・D・ギブン
慢性 B 型肝炎 (CHB) の薬剤開発作業は、過去 10 年以上にわたってほぼ停滞しています。確かな疫学研究では、HbsAg の血清クリアランス (機能的治癒) が肝硬変または HCC のリスクの大幅な低下と関連していることが実証されていますが、インターフェロン療法も長期の核種療法も、有意な機能的治癒率とは関連していません。C 型肝炎の治療で最近達成された成功により、この分野は CHB の治療努力に戻り、新しい標的に対する前臨床薬剤開発が急増しています。このプロセスの一環として、CHB の生物学に関する新しい洞察が得られました。この講演では、これらの新しい生物学的洞察がどのように新薬発見の取り組みに反映されているか、これらの新しい薬剤クラスが臨床でどのように機能しているか、そしてこれらの薬剤を組み合わせることでより期待される役割は、有限の治療で有意な率と機能的治癒を達成することである、ということに焦点を当てます。世界中で罹患率と死亡率が高く、慢性B型肝炎（CHB）ウイルスの効果的な治療法に大きな関心が寄せられています。
CHB の治療には数十種類の治験薬が開発されています。ウイルス複製の特定の段階を妨害する直接作用型抗ウイルス薬、宿主細胞の機能を変更することでウイルス複製を阻害する宿主標的薬、開発中の DAA には RNA 干渉療法、共有結合閉環状 DNA (cccDNA) 形成および転写阻害剤、コア/カプシド阻害剤、逆転写酵素阻害剤、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 放出阻害剤、Toll 様受容体作動薬を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド、免疫チェックポイント阻害剤、インターフェロンなどがあります。
ここでは、CHB 治療薬の臨床開発段階、および現在、将来の潜在的なターゲットの評価と発見段階にある戦略と薬について説明します。CHB への効果的なアプローチには、ウイルス複製の抑制が必要になる場合があります。最近の研究の進歩により、そのような複合アプローチにより、近い将来に CHB の機能的な治療法が実現するかもしれないという希望が生まれています。B 型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科に属する、エンベロープを持つ小さな部分的に二本鎖の DNA ウイルスです。世界中で 2 億 4,000 万人が HBV に慢性的に感染していると推定されており、そのうち約 75% がアジアに、12% がアフリカに住んでいます。
慢性 B 型肝炎 (CHB) の全体的な有病率は欧米諸国では大幅に低いものの、米国でも CHB 患者数は 220 万人に上ると推定されています。すべての CHB 患者が合併症を発症するわけではありませんが、世界中で肝疾患、肝硬変、肝細胞癌 (HCC) の主な原因の 1 つであり、CHB 患者の 15～40% が生涯にわたって重篤な後遺症を発症すると推定されています。これらの治療法は、肝代償不全および HCC のリスクを軽減し、生存率を改善できますが、一般的には B 型肝炎表面 (HBs) 抗原 (HBsAg) が消失するわけではありません。HBsAg の消失は、肝臓壊死性炎症の軽減、肝線維症の退縮の増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) レベルの正常化、肝硬変、代償不全および HCC のリスク軽減、生存率の向上につながるため、「機能的治癒」と呼ばれています。 IFN は多くの患者で重大な副作用を伴い、非経口投与を必要とするため、CHB 患者のごく一部にしか使用されていません。NUC 療法を受けている患者では HBsAg の減少はさらに少なく、5 ～ 7 年の長期療法でも HBeAg 陰性患者の 0.3 ～ 5% にのみ HBsAg の減少が見られ、HBeAg 陽性患者の 0 ～ 11.8% にこの 10 年以上ほとんど変化がありません。確かな疫学研究では、HbsAg の血清クリアランス (機能的治癒) が肝硬変または HCC のリスクの大幅な低下と関連していることが実証されていますが、インターフェロン療法も長期の核酸(チド)療法も、有意な機能的治癒率とは関連していません。C 型肝炎の治療における最近の成功により、この分野は CHB の治療努力に戻り、新しい標的に対する前臨床薬剤開発が爆発的に増加しています。このプロセスの一環として、CHB の生物学に関する新たな知見が得られました。
この講演では、これらの新しい生物学的知見が新薬発見の取り組みにどのように反映されているか、これらの新しい薬物クラスが臨床でどのように機能しているか、そしてこれらの薬物を組み合わせることで、有限の治療で有意な率と機能的治癒を達成することがより期待される役割である点に焦点を当てます。世界中で罹患率と死亡率が高く、慢性 B 型肝炎 (CHB) ウイルスの効果的な治療法に大きな関心が寄せられています。