化学療法: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

レスベラトロールとハンチエステル誘導体を活性化剤として用いた新規ハイブリッドの発見は、ROSの生成を通じて腫瘍NCI-H460細胞におけるオートファジー細胞死を誘導する

ジョージ・マーティン*、スティーブン・カロン

統合フラグメントベースの薬物設計、合成、および生体内評価に基づき、一連の新規レスベラトロールおよびハンチエステル（ReHa）誘導体がオートファジー細胞死誘導剤として発見されました。化合物ReHa-2は、オートファジー細胞死において分子ニトレンジピン（NIP）と比較してIC50値が9.9 mMと低い最も強力な誘導剤です。化合物ReHa-2は、ヒトNCI-H460細胞において壊死やアポトーシスではなくオートファジー細胞死を引き起こします。メカニズム研究により、ReHa-2は時間と用量依存的にタンパク質LC3-II（オートファジーのマーカー）を増加させ、p62を減少させることができることが明らかになりました。さらに、ReHa-2はMAPKとAktシグナル経路を活性化することができます。さらに、ReHa-2はNCI-H460細胞においてNIPと比較してより多くのROS生成を引き起こすことを特定しました。注目すべきことに、NCI-H460細胞に対してReHa-2が誘導する細胞毒性は、CAT（H ₂ O ₂の特異的スカベンジャー）およびDTT（ROSを消去するためのスルフヒドリル含有求核剤）で細胞を前処理することによって大幅に改善される可能性があり、これはReHa-2によって誘導されるROS（主にH ₂ O ₂を含む）がNCI-H460細胞に対する細胞毒性の原因であることを示唆しています。私たちの結果は、ReHa-2がROSの生成を通じてオートファジー細胞死を誘導することにより、強力な活性化因子として機能することを示唆しています。