白血病ジャーナル
オープンアクセス

概要

Bclxl の生体内白血病誘発能の解析

クマール・サウラブ、マイケル・T・シャーザー、エイミー・ソング、ケネス・W・イップ、ジョン・C・リード、チ・リー、レヴィ・J・ビバリー

BCL2 ファミリーの抗アポトーシスメンバーの過剰発現は、すべての種類の癌で発見されています。ファミリーのメンバーである BCLxl (特大 B 細胞リンパ腫) は、白血病の進行に関連することが知られています。本研究では、生体内での発癌能に関与する BCLxl のドメインを理解することに焦点を当てました。この目的のために、代替の膜貫通ドメインを持つ改変 BCLxl タンパク質、または効力の低い BCL2 様タンパク質 BCLb のドメインを含むキメラ BCLxl タンパク質を使用しました。予想どおり、MYC のみを発現する骨髄を移植されたマウスは 100 日で白血病を発症しますが、MYC と野生型 BCLxl の共発現は、平均潜伏期間約 25 日の悪性骨髄性白血病を引き起こしました。興味深いことに、ミトコンドリアまたはERを特異的に標的とするMYCとBCLxlを共発現する骨髄を注射されたマウスも、平均約25日の潜伏期間で白血病で死亡しました。さらに、私たちの研究は、強力な白血病誘発におけるBH4ドメインの役割を調べるために拡張されました。MYCとBCLbを共発現する骨髄を注射されたマウスは平均約55日で白血病で死亡しますが、興味深いことに、BCLbのループ領域のみを含むBCLxlタンパク質は、野生型BCLxlと同じ潜伏期間でMYC誘発性白血病誘発を引き起こしました。これらのデータは、外因性BCLxlがミトコンドリアまたはERのいずれかに局在することが、生体内での発癌性の効力の確固たる決定要因ではないことを示唆しています。さらに、私たちの研究結果は、BCLbとBCLxlのループドメインが生体内での白血病誘発性の効力を決定付けるものではないことを示唆しています。この研究は、BCLxl の生化学的機能に関するさらなるメカニズムの詳細を提供します。