抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬ジャーナル
オープンアクセス

概要

HIV-1 非 B 型サブタイプにおける薬剤耐性経路とプロテアーゼ変異 L10I/V の影響

アルファ・ハイダラ、アニー・チェンバーランド、モハメド・シラ、スレイマン・アグ・アブバクリン、ママドゥ・シセ、ハーマル・A・トラオレ、ムサ・Y・マイガ、アナトール・トゥンカラ、ヴィン・キム・グエン、セシル・L・トレンブレイ

背景: HIV-1 非 B サブタイプにおける薬剤耐性への分子経路はまだ完全には解明されていません。さらに、プロテアーゼ L10I/V などの多型は非 B サブタイプに遍在しますが、その生物学的意味はまだわかっていません。私たちは、マリの HIV 感染者コホートで治療失敗時に出現する耐性経路を評価し、L10I/V の役割を in vitro で特徴づけました。
方法:マリの HIV 感染者 132 人から採取した血漿の治療前と治療開始 9 か月後に、集団シーケン​​シングを用いて遺伝子型耐性試験を実施しました。10I/V 変異体 CRF02_AG を含む CRF02_AG キメラウイルスを部位特異的変異誘発法で構築し、プロテアーゼ阻害剤 (PI) に対する感受性と複製能力を PBMC 培養アッセイで測定しました。
結果:治療開始時に、132人中11人 (8.3%; 95% CI 3.6-13.0%) の患者がNRTI (D67N、T69N、L210W、K219E、T215A) またはNNRTI (K103N、V108I、V179E) に対する耐性変異を有していた。これらの11人の患者のうち、NNRTI変異を有する5人は、治療9か月後にウイルス学的失敗となった。1つのチミジンアナログ変異 (TAM) を有する他の6人は、完全な耐性を示さなかった。全体として、132人中18人 (14.0%; 95% CI 8.1-19.9%) の患者が9か月で失敗し、8人 (6.10%; 95% CI 2.0-10.2%) でNRTIまたはNNRTIに対する耐性変異が特定された。 NRTI変異M184Vが最も一般的に観察され、NNRTI変異Y181CとK103Nがそれに続いた。L10I/Vなどのプロテアーゼの多型が頻繁に観察された。それらの役割はin vitroで評価された。CRF02_AG _{wt_10Lは、サブタイプBのHXB2_10L}と比較して、ダルナビル、ロピナビル、ネルフィナビルのIC50がそれぞれ1.2、1.3、1.5のFold-Changes (FC)でわずかに増加した。変異体のウイルスCRF02_AG _L10IとCRF02_AG _{L10Vは、CRF02_AG wt_10L}と比較して、インディナビルのIC50がそれぞれ1.30と1.20 FCでわずかに増加し、ロピナビルのIC50がそれぞれ0.78 FCと0.75 FCでわずかに減少した。 CRF02_AG _{wt_10L}とHXB2の複製能力に違いは見られませんでした。しかし、CRF02_AG _{wt_10L}と比較すると、変異体、ウイルスCRF02_AG _L10I、およびCRF02_AG _L10Vはそれぞれ複製能力が10% (p<0.03)、12% (p<0.02) 大幅に減少しました。
結論: NRTIおよびNNRTIに対する一次耐性は治療への反応に影響します。単一のTAM変異の存在は、CRF02_AGにおける第一選択治療に限定的な影響しか及ぼさない可能性があります。非Bサブタイプに共通する多型であるL10Vは、特定のPIの感受性に影響を及ぼす可能性があります。抗レトロウイルス薬の大規模使用の状況では、非Bサブタイプにおける耐性の出現を監視することが治療オプションを維持するために重要です。