抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬ジャーナル
オープンアクセス

概要

ウイルスエンベロープを標的とするコレステロール相互作用モチーフを含む人工カチオン抗菌ペプチド

メアリー・L・ハセック、ジョナサン・D・ステックベック、バーソニー・デルーシュ、ジョディ・K・クレイゴ、ロナルド・C・モンテラーロ

近年、代替抗菌治療薬として使用するために抗菌ペプチド (AMP) を合理的に設計する取り組みが行われてきました。de novo エンジニアリングされたカチオン性抗菌ペプチド (eCAP) WLBU2 は、最適化された両親媒性ヘリックスを形成するように計算的に配列されたアルギニン、トリプトファン、バリンからなる 24 残基のペプチドです。WLBU2 の抗菌活性は、脂質膜とのペプチド相互作用によって二重層の破壊が起こることで発現すると予測されています。WLBU2 の抗菌活性は、抗生物質耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌の広範囲に対して実証されています。天然の抗菌ペプチドは、細菌の殺菌に必要なペプチド濃度よりも高い濃度ではありますが、エンベロープウイルスを不活性化することが示されています。ウイルスエンベロープは、WLBU2 の抗菌活性の根拠と推定される同じ負の表面電荷を持っていませんが、ほとんどの哺乳類ウイルス膜は宿主細胞に比べてコレステロールが豊富です。この構造的特徴に基づき、コレステロール認識アミノ酸コンセンサス (CRAC) モチーフを追加することで WLBU2 を改変し、エンベロープを持つ哺乳類ウイルスに対する抗ウイルス活性を高めました。CRAC 改変 WLBU2 ペプチドは、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、インフルエンザ A 型、およびデングウイルス (DENV) に対して試験され、表面脂質露出レベルが著しく異なるウイルスに対する抗ウイルス活性を評価し、哺乳類細胞に対して潜在的な細胞毒性を評価しました。抗ウイルス活性は CRAC モチーフによって強化され、表面膜露出レベルに反比例して、DENV に対して最も高い有効性を示し、HIV に対して最も低い有効性を示しました。これらの研究により、膜構成が大きく異なる幅広い標的ウイルスに対する、設計されたペプチドの予想外の範囲が初めて明らかになり、CRAC モチーフ改変が抗ウイルス活性を高める能力があることを示しています。