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概要

Amélioration de l'activité oncolytique de l'oHSV exprimant l'IL-12 et l'anticorps anti-PD-1 par l'administration simultanée d'exosomes porteurs du miRNA CTLA-4

Runbin Yan, Xusha Zhou, Xiaoqing Chen, Xianjie Liu, Yuxin Tang, Jie Ma, Lei Wang, Ziwen Liu, Borui Zhan, Hong Chen, Jiamei Wang, Weixuan Zou, Huinan Xu, Ruitao Lu, Dongyao Ni, Bernard Roizman, Grace G Zhou

L'administration systémique d'inhibiteurs de point de contrôle seuls et surtout en concomitance avec l'administration intratumorale d'herpèsvirus oncolytiques (oHSV) a un impact majeur sur le traitement du cancer entaché de rares défaillances d'organes sains. De plus, les tumeurs varient en ce qui concerne la sensibilité aux effets oncolytiques de l'oHSV. Nous rapportons ici la construction et les propriétés de 3 familles de virus herpès simplex oncolytiques n'exprimant aucun gène immunomodulateur (série T1), l'IL-12 murine (série T2) ou l'IL-12 murine ou humaine et l'anticorps anti-PD-1 (série T3). Nous rapportons que l'insertion du gène codant pour l'anticorps PD-1 a augmenté de manière significative l'activité oncolytique de l'oHSV dépourvu de gènes immunostimulateurs (série T1) ou exprimant l'IL-12 seule (série T2). L'oHSV T3 exprimant l'IL-12 et l'anticorps PD-1 étaient limités au lit tumoral tandis que l'IFN-γ induit s'accumulait à des niveaux élevés à la fois dans le lit tumoral et dans le sang. De plus, l'oHSV T3 s'est révélé supérieur à l'administration systémique d'IL-12 et d'anticorps anti-PD-1. Ce rapport montre également que l'activité oncolytique de l'oHSV T3 dans une tumeur relativement résistante a été renforcée par l'administration intratumorale simultanée d'exosomes génétiquement modifiés portant un miRNA ciblant le point de contrôle CTLA-4.