音声学と聴覚学ジャーナル
オープンアクセス

概要

ER βと ER α はコクサッキーウイルス B3 感染マウスにおいてNKT および V γ 4+ T 細胞の活性化と T 制御細胞応答を異なる方法で制御する

サリー・フーバー

目的:コクサッキーウイルス B3 (CVB3) 誘発性心筋炎は性別に依存し、雄は雌よりも重篤な疾患を発症します。これまでの研究では、性別に関連するホルモンが性別による偏りを決定し、テストステロンとプロゲステロンは心筋炎を促進し、エストロゲン (E2) は保護的であることが示されています。主要なエストロゲン受容体には、エストロゲン受容体アルファ (ERα) とエストロゲン受容体ベータ (ERβ) の 2 つがあります。本研究の目的は、これらの受容体の心筋炎感受性に対する相対的な役割と、それらの作用機序を明らかにすることです。
方法:雌の C57Bl/6 野生型マウスと ERα または ERβ を欠損した C57Bl/6 マウスに、102 プラーク形成単位の CVB3 を腹腔内感染させました。7 日後、プラーク形成アッセイと心筋炎症によって心臓のウイルス力価を評価しました。脾臓由来または心臓に浸潤しているリンパ球細胞を、CD4、CD25、FoxP3、IFNγ、IL-4、CD11b、CD1d、Vγ4、TCRβなどの抗体、またはCD1dテトラマーで標識して特性評価し、フローサイトメトリーで評価した。異なるエストロゲン受容体を介したシグナル伝達が心筋炎感受性およびT制御細胞応答を制御していることを確認するために、雄のC57Bl/6マウスを、ERα特異的アゴニストのプロピルピラゾールトリオール（PPT）、ERβアゴニストのジアリールプロピオニトリル（DPN）、または非特異的エストロゲン受容体アゴニストとして17-β-エストラジオール（E2）で処理した。
結果：心筋炎、心臓ウイルス力価、およびCD4+ Th1（IFNγ）偏りは、C57Bl/6対照群と比較して、感染したERαKOマウスで増加し、感染したERβKOマウスで減少した。 CD4+Th1 偏りと心筋炎の重症度は、ERαKO マウスでは減少し、ERβKO マウスでは増加した CD4+CD25+FoxP3+ 制御性 T 細胞の数と逆相関していました。制御性 T 細胞の増加は、ERβKO マウスにおけるナチュラル キラー T (NKT) 細胞の優先的な活性化に対応していました。DPN で治療した雄の C57Bl/6 マウスでは心筋炎が増加しましたが、PPT と E2 で治療した雄の C57Bl/6 マウスでは心筋炎が減少し、これは雄の C57Bl/6 マウスにおける制御性 T 細胞応答の減少 (DPN) または増加 (PPT/E2) に対応していました。DPN と PPT 治療は、NKT KO マウスまたは γδKO マウスにおける制御性 T 細胞応答には影響しませんでした。
結論:これらの結果は、ERα と ERβ はともに CVB3 心筋炎感受性を調節するが、その方向は反対であり、その主な効果は感染宿主の NKT および Vγ4+ 自然 T 細胞応答を変化させる能力を介して媒介されることを示しています。これらの自然 T 細胞は、T 制御細胞応答を正または負に調節します。