抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬ジャーナル
オープンアクセス

概要

CCR5を標的とした分泌型単鎖可変断片を用いたHIV感染抑制遺伝子治療

アレクサンダー・ファルケンハーゲン、マスード・アメリ、サバ・アサド、スタンリー・E・リード、サドナ・ジョシ

R5 HIV と細胞 CCR5 の相互作用は、宿主細胞への侵入に必須です。ヒト化モノクローナル抗体 PRO 140 は細胞表面 CCR5 をマスクし、R5 HIV 感染を効率的にブロックします。PRO 140 を毎週投与すると患者のウイルス量が大幅に減少することが示されていますが、精製抗体を頻繁に注射することは現実的ではなく、費用対効果も高くありません。遺伝子改変細胞または組織を操作して、ウイルス複製部位で治療用タンパク質を分泌させることは、継続的な薬物投与に代わる有利な方法です。私たちは、分泌型 PRO 140 の単鎖可変フラグメント sscFvPRO140 をコードする遺伝子を設計し、その送達および発現にレンチウイルスベクターを使用しました。sscFvPRO140 は遺伝子改変細胞から効果的に分泌され、37°C​​ の培養上清中で安定しており、CCR5 発現細胞に特異的に結合しました。HIV 感染の阻害を評価するために、1 ラウンドの感染アッセイを実施しました。 sscFvPRO140 は、親モノクローナル抗体で報告されているものより効力は低いものの、未改変標的細胞における R5 HIV の侵入を減少させました。CXCR4 を共受容体として利用する X4 HIV の侵入は変化しませんでした。さらに、sscFvPRO140 を発現する遺伝子改変 HIV 標的細胞が感染した場合、ウイルスの侵入は大幅に減少しました。リボザイムやジンクフィンガーヌクレアーゼなどの細胞内活性分子を使用する遺伝子治療は、遺伝子改変標的細胞のみを保護します。対照的に、分泌抗 HIV タンパク質に基づく提案された遺伝子治療戦略は、遺伝子改変 HIV 標的細胞集団と未改変 HIV 標的細胞集団の両方を保護する可能性があります。