白血病ジャーナル
オープンアクセス

概要

インド人集団におけるジヒドロ葉酸還元酵素変異体の遺伝子型分布と急性リンパ性白血病の疾患感受性における役割：実験的および計算的分析

スニタ・コディデラ、スレシュ・チャンドラ・プラダン、ジャヤラマン・ムトゥクマラン、ビスワジット・デュバシ、テレサ・サントス・シルバ、デブダッタ・バス

目的:インド人集団におけるジヒドロ葉酸還元酵素 (DHFR) -317A>G および -680C>A 変異体の対立遺伝子および遺伝子型頻度を確立し、これらの変異体と急性リンパ性白血病 (ALL) のリスクとの関連性を見つけ、in-silico ツールを使用して DHFR 遺伝子の非同義 SNP (nsSNP) および 3' 非翻訳領域 (3'UTR) 変異体がその構造と機能に与える影響を分析する。
方法:合計 235 人の血縁関係のない健康なボランティア (対照) と 127 人の ALL 患者 (症例) が研究のために募集されました。DNA は末梢白血球から抽出されました。DHFR 多型の遺伝子型判定はリアルタイム PCR によって行われました。計算プラットフォームを使用して、DHFR 遺伝子の 3'UTR における nsSNP および変異体の有害な影響を調査しました。
結果:本研究では、DHFR -317G および -680 A 対立遺伝子の頻度はそれぞれ 33.3% および 59.8% であることが判明しました。研究対象の DHFR 変異体 (rs408626 および rs442767) は、ALL の重大なリスクをもたらしませんでした。Insilico 分析により、3 つの nsSNP が DHFR タンパク質の構造、機能、および活性に潜在的に影響を及ぼすことが明らかになりました。4 つの microRNA 結合部位は、3'UTR SNP によって大きな影響を受けることが判明しました。さらに、ドッキング シミュレーションにより、メトトレキサートのネイティブおよび DHFR の 3 つの変異体すべてに対する結合親和性の順序は、D153V (rs121913223)>ネイティブ>G18R (rs61736208)>D187Y (rs200904105) であることが示唆されました。
結論:これは、インド人集団における DHFR 変異体の標準的な遺伝子型分布を報告し、DHFR (-317A>G および -680C>A) 変異体が ALL 発症の潜在的リスクをもたらさないことを報告した最初の研究です。DHFR 変異体遺伝子型の分布には民族間の違いがあり、これが DHFR 基質に対する治療反応のばらつきにつながる可能性があります。タンパク質配列分析により、rs200904105 が DHFR のリン酸化プロセス (翻訳後修飾) に影響を与えることが明らかになり、ドッキング シミュレーションにより、メトトレキサートが rs121913223 変異体に対してより高い親和性を持つことが示唆されました。したがって、インド人集団におけるこれらの変異体の臨床的影響を調査する研究が必要です。