抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬ジャーナル
オープンアクセス

概要

硫酸化オリゴ糖ムパルフォスタットに対する感受性が低下した HIV-1 変異体には、エンベロープ糖タンパク質 gp120 と gp41 の変異が含まれています。

ジョアンナ・セイド、エリン・アンダーソン、エドワード・トライバラ、トーマス・バーグストロム

ヒト免疫不全ウイルス 1 型 (HIV-1) の宿主細胞への付着は、主に細胞表面分子 CD4 とケモカイン共受容体 CCR5 または CXCR4 のいずれかによって媒介され、シンデカンの細胞ヘパラン硫酸鎖によって促進されます。ヘパラン硫酸の模倣物は培養細胞で強力な抗 HIV-1 活性を示しますが、臨床試験でこれらの化合物を殺菌剤として使用した場合、ヒトでの感染を防ぐことができませんでした。私たちは以前、コレスタノールと結合した低分子量で高度に硫酸化されたオリゴ糖ムパルフォスタットが殺ウイルス活性を示し、非結合ムパルフォスタット (以前は PI-88 として知られていました) は培養細胞の HIV-1 感染を可逆的にのみ阻害することを示しました。ムパルフォスタットおよびムパルフォスタット-コレスタノール複合体の異なる抗HIV-1効力を明らかにするために、本研究では効力の低いムパルフォスタットを使用してウイルス耐性を選択することを試みた。実験室株HIV-1IIIBを、化合物の存在下でH9細胞で連続的に増殖させた。21～24回の継代後に選択されたウイルスは、元のHIV-1IIIB株またはムパルフォスタットなしで並行して継代された対照ウイルスよりも、ムパルフォスタットに対する感受性が約3～4倍低いようであった。これらのウイルスのヌクレオチド配列の比較分析により、ムパルフォスタット継代ウイルスのV2のI152V置換、V3のK276R変化、gp120のV4の5つのアミノ酸反復366FNSTW370の欠失、および膜貫通gp41成分のL33SおよびA101T変化の存在が明らかになった。 HIV-1 のこのタンパク質は硫酸化多糖類の標的になることはほとんどないため、gp41 に変異を持つウイルス変異体の選択は予想外の観察結果でした。