キム・ミジョン、チョン・ジェフン
悪性度の高い脳腫瘍である多形性神経膠芽腫 (GBM) の治療は、手術、放射線、化学療法などの現在の治療法の無効性によって重大な妨げになっています。これらの従来の方法では、腫瘍塊を完全に除去できず、がん性脳細胞と正常脳細胞を区別する能力がないため、健康な組織への付随的な損傷や病気の再発につながることがよくあります。このため、腫瘍細胞を正確に標的とし、GBM 患者の生存率と生活の質の向上に期待できる新しい治療戦略を開発することが緊急に必要です。この研究では、がん細胞が低酸素ストレスを生き延びるために利用する統合ストレス応答 (ISR) に焦点を当てた標的療法を調査します。具体的には、ヘム調節阻害剤（HRI）キナーゼをコードする真核生物翻訳開始因子2アルファキナーゼ1（EIF2AK1）が低酸素状態で活性化され、神経膠腫幹細胞マーカーの性決定領域Yボックス2（SOX2）と共発現することが実証されています。これは神経膠腫細胞で特異的に発生し、再利用薬の標的精度を高めます。低酸素駆動の幹細胞性を示すこの相関関係は、遺伝子レベルと遺伝子セットエンリッチメント解析（GSEA）の両方で確認されています。さらに、空間トランスクリプトミクスにおけるGSEAは、低酸素誘発性の解糖を示し、腫瘍微小環境を破壊し、壊死性細胞死を引き起こします。幹細胞性表現型は、好ましくない低酸素環境のために末梢細胞で誘導されます。HRI阻害剤であるヘミンは、ISRを阻害し、低酸素を緩和するために再利用されています。ヘミンによるウプサラ87悪性神経膠腫（U87 MG）細胞株の治療では、24時間後と48時間後のIC50値はそれぞれ23.50 μMと52.46 μMとなり、テモゾロミドの有効性を上回りました。ヘミン治療後のHRI発現の減少は、ISR活性と、潜在的には低酸素症を示唆しています。これにより、好ましくない微小環境が逆転し、幹細胞表現型が広がらないようになります。臨床状況でのGBMの侵襲性と再発が潜在的に減少し、患者の予後が改善される可能性があります。ヘミンの治療可能性は、細胞が十分な酸素で増殖している元の腫瘍微小環境（TME）の神経膠腫細胞内で神経膠腫細胞を直接かつ正確に殺す能力によって高まります。したがって、この研究は、HRI 阻害剤であるヘミンを再利用して、神経膠芽腫における低酸素誘発性神経膠腫幹細胞を正確に標的とし、攻撃的な TME を阻害して患者の予後を改善する可能性があるという治療の可能性を示しています。