ナノ医療および生物療法発見ジャーナル
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概要

過酸化水素誘導性クローン-5は、HCC進行に対する正のフィードバックROS-JNK-c-junシグナル伝達を媒介する

ウェンシェン・ウー

肝細胞癌（HCC）の予後不良は、主に肝内転移による再発率の高さによるものです。パキシリンスーパーファミリーに属するHic-5（過酸化水素誘導クローン5）は、形質転換成長因子（TGFβ）や肝細胞増殖因子（HGF）などの多くの転移因子によって刺激され、上皮間葉転換（EMT）、遊走および浸潤をさらに制御します。Hic-5がEMTと腫瘍進行を誘発する分子メカニズムは、シグナル伝達への影響と密接に関連しているようです。私たちの最近の報告では、Hic-5はHCCの予後不良マーカーになるだけでなく、HCC進行のための活性酸素種（ROS）-c-jun-N末端キナーゼ（JNK）シグナル伝達経路のメディエーターとしても機能することが実証されました。特に、Hic-5はROS-JNKカスケードの上流と下流の両方に位置しているようです。我々の最近の研究では、より包括的なHic-5-ROS-JNK正のフィードバック経路が確立されました。具体的には、Hic-5は、NADPH酸化酵素の活性化とROS生成のためのRac-1、Traf4および非受容体チロシンキナーゼ（Pyk2）などのNADPH酸化酵素の制御因子と相互作用し、JNKリン酸化とc-jun/AP-4を介したHic-5の転写活性化をもたらします。こうして誘導されたHic-5は、今度はROS-JNKシグナルカスケードを再活性化します。この正のフィードバック回路は、Snail、Zeb1およびマトリックス分解酵素MMP9などの間葉系転写因子の上昇と上皮マーカーE-カドヘリンの減少に不可欠です（図1）。現在、Hic-5-NADPH酸化酵素-ROS-JNK-c-jun経路の上流と下流の両方におけるミッシングリンクが明らかになりつつあります。さらに、生体内での Hic-5 のノックダウンが SCID マウスの HCC 進行を減少させるかどうかも調査中です。私たちの研究は、HCC に対する Hic-5 を標的としたより効果的な標的療法の設計に役立つでしょう。