音声学と聴覚学ジャーナル
オープンアクセス

概要

腫瘍微小環境における骨髄およびリンパ由来免疫細胞による免疫抑制は、HrasG12VおよびPten喪失によって引き起こされる甲状腺癌の進行を促進する

リー・アン・ジョリー、ニコール・マッソル、エメ・T・フランコ

甲状腺がんは最も一般的な内分泌悪性腫瘍であり、2030年までに4^番目に多く診断されるがんになると予測されています。濾胞性甲状腺がん（FTC）の約半数には、RASファミリーメンバーの遺伝子変異が含まれています。さらに、PTENの喪失を特徴とするカウデン病は、ヒトでFTCを発症する素因となります。私たちは、内因性レベルでのHras ^G12Vの甲状腺特異的発現とPten不活性化（ Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-creマウス）が、ヒトの疾患を厳密に再現するFTCの発生につながり、1年で完全な浸透率を示すことを示しました。患者では、FTCは血流を介して遠隔部位（多くの場合、肺、骨、脳）に転移します。本研究の最初の目的は、これらのマウスが関連部位にde novo転移を発症するかどうかを調べることでした。実際、 Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-creマウスの 56% で肺への自然転移が観察されました。次に、FACS 分析により、FTC の腫瘍微小環境 (TME) 内で腫瘍の進行と転移に寄与する細胞成分を特定しようとしました。驚いたことに、大量の免疫浸潤が観察されました。Hras ^G12V /Pten - ^/- /TPO-cre甲状腺腫瘍は、68.5 ± 11.79% の CD45+ 細胞で構成されていましたが、これは 17.6% の CD45+ 細胞で構成される野生型 (WT) 甲状腺とは著しい対照をなしていました。さらに、 Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre甲状腺腫瘍の CD45+ 細胞の 53.1 ± 10.9% は骨髄系 (CD11b ⁺ ) であり、マクロファージ (F4/80 ⁺ Gr-1 ^- ) と骨髄由来抑制細胞 (F4/80 ^- Gr-1 ⁺ ) で構成されていました。さらに、Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPOcre腫瘍には、免疫組織化学分析によって判定されたアルギナーゼ-1 陽性細胞が含まれており、Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre甲状腺腫瘍における免疫抑制性 TME を裏付けています。次に、細胞傷害性 T 細胞 (CD8 ⁺ ) またはヘルパー T 細胞 (CD4 ^{+ ) が}Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre腫瘍に動員されるかどうかを評価しました。これらの腫瘍のT細胞の大部分は、免疫抑制性制御性T細胞（T _{reg ）のマーカーであるCD4とCD25の両方に陽性でした。さらに、腫瘍切片の免疫組織化学分析によりFoxp3陽性細胞を特定し、機能的な抑制性T reg}を示唆しました。生体内での表現型。Hras ^G12V /Pten ^-/- /TPO-cre腫瘍細胞株は、免疫細胞の走化性に直接関与することが報告されているサイトカインである SDF-1、I-TAC、CCL9/10、および MCP5 の分泌増加を示し、そのため Hras G12V /Pten -/- /TPO-cre 腫瘍における骨髄およびリンパ由来細胞の動員増加に寄与している可能性がある。これら^の研究^は、腫瘍細胞と免疫細胞の相互作用が Ras 誘導性甲状腺癌の進行に関与していることを特定し、示唆した初めての研究であり、TME を標的とする悪性甲状腺癌のより効果的な治療法の開発につながることを期待している。