音声学と聴覚学ジャーナル
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概要

マウス膵臓β細胞における早期抗ウイルス反応中の免疫プロテアソーム活性化：I型糖尿病における自己抗原生成に関する新たな知見？

ヴィーケ・フロイデンブルク、マダフ・ゴータム、プラディプタ・チャクラボルティ、ジャレッド・ジェームス、ジェニファー・リチャーズ、アリソン・S・サルヴァトーリ、アーロン・ボールドウィン、ジル・シュリエワー、R・マーク・L・ブラー、ジョン・A・コーベット、ドロタ・スコウィラ

1 型糖尿病は、インスリンを産生する膵臓 β 細胞の自己免疫破壊によって起こります。免疫プロテアソームは、11S/PA28 活性化因子と共同して MHC クラス I 分子によって提示される免疫原性ペプチドを生成するプロテアソームの一種で、この病気の発症に関係していることは長い間指摘されてきましたが、膵臓 β 細胞における免疫プロテアソームの機能と調節についてはほとんどわかっていません。これらの問題に対する興味深い洞察は、ヒトおよび動物モデルにおける糖尿病状態の誘発に関係する I 型 IFN であるインターフェロン β (IFNβ) を介した初期の抗ウイルス防御中に膵臓 β 細胞で発現する免疫プロテアソームの最近の分析から得られています。Freudenburg らは、マウスの膵島と MIN6 インスリノーマ細胞株を使用して、 IFNβは、古典的な免疫誘導因子IFNγと基本的に同様の方法で免疫プロテアソームおよび11S/PA28活性化因子の発現を刺激し、mRNAの蓄積と減少のタイミングが似ており、主にIRF1によって媒介される同様の転写活性化と、同様のmRNAおよびタンパク質レベルを持つことがわかった。さらに、IFNβもIFNγも、通常のタンパク質分解サブユニットの発現を変化させず、タンパク質分解コアへの組み込みを妨げなかった。その結果、免疫プロテアソームは免疫部位と通常のタンパク質分解部位の確率的組み合わせを持ち、この配置により、固有の免疫原性ペプチドが生成される確率が高くなると考えられる。しかし、免疫プロテアソームは、ATP枯渇の条件下でのみ11S/PA28によって活性化された。高ATPレベルで免疫プロテアソームの活性化を防ぐメカニズムはこれまで報告されておらず、細胞が免疫プロテアソームと11S/PA28を蓄積する際の免疫原性ペプチドの生成を抑制し、ATPレベルが低下した場合にのみ抗原処理を活性化できるため、大きな制御的意義を持つ可能性があります。これらの新しい発見が、早期の抗ウイルス反応と1型糖尿病の発症との関連に及ぼす影響について議論します。