音声学と聴覚学ジャーナル
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概要

アルツハイマー病におけるIRAK-4キナーゼ活性の増加。IRAK-1/4阻害剤Iは炎症誘発性サイトカイン分泌を阻害するが、ヒト一次グリア細胞によるアミロイドβの取り込みは阻害しない

Jeroen JM Hoozemans、Elise S. van Haastert、Sandra D. Mulder、Henrietta M. Nielsen、Robert Veerhuis、Rob Ruijtenbeek、Annemieke JM Rozemuller、Riet Hilhorst、Saskia M. van der Vies

アルツハイマー病（AD）は、ミクログリアとアストロサイトが関与する神経炎症反応に関連するアミロイドβ（Aβ）の沈着を特徴とする。この神経炎症反応は、病気の進行に有害な影響を及ぼすが、過剰なAβの除去に有益な機能も有する。ミクログリアとアストロサイトは脳からのAβの除去に関与しているが、神経炎症は神経変性も促進する。ADに決定的に関与するシグナル伝達経路を特定するために、タンパク質キナーゼ活性プロファイリングを使用してヒトの脳組織を分析した。対照脳組織と比較して、ADではインターロイキン1受容体関連キナーゼ4（IRAK-4）の活性が増加していることを確認した。IRAK-4は、Toll様受容体およびインターロイキン-1受容体の下流で機能するシグナル伝達経路の構成要素である。ヒト脳組織の免疫組織化学分析により、アストロサイトとミクログリアにIRAK-4が存在することが明らかになった。 IRAK-4 および IRAK-4 の特異的基質である IRAK-1 のリン酸化形態を定量すると、AD で IRAK-4 の発現と活性が上昇していることが明らかになりました。興味深いことに、IRAK-1/4 阻害剤 I は、一次ヒトミクログリアによるリポ多糖誘導性の単球走化性タンパク質 1 (MCP-1) 分泌と、一次ヒトアストロサイトによるインターロイキン-1β誘導性の MCP-1 およびインターロイキン 6 分泌を減少させます。対照的に、アストロサイトおよびミクログリアによる Aβ の取り込みは、IRAK-1/4 阻害の影響を受けません。私たちのデータは、IRAK-4 タンパク質キナーゼ活性が AD で増加し、IRAK-1/4 の選択的阻害がグリア細胞による Aβ の取り込みに影響を与えずに炎症誘発反応を阻害することを示しており、IRAK シグナル伝達経路が AD における神経炎症を調整するための潜在的なターゲットであることを示しています。