プロバイオティクスと健康に関するジャーナル
オープンアクセス

概要

コラーゲン代謝の調節ではなく低酸素誘導因子の誘導がラットの大動脈下大静脈シャント術後の心機能を改善し左室肥大を軽減する

セバスチャン・フィリップ、イェンス・フィエリッツ、ワンジャ・M・ベルンハルト、ヤン・ステフェン・ユルゲンセン、エヴリン・シュッフ、カイ＝ウーヴェ・エッカート、ヴェラ・レギッツ＝ザグロセク、ローランド・ウィレンブロック

はじめに:マトリックス再編成とコラーゲン形成が心臓リモデリングの原因であると考えられてきました。最近、低酸素誘導因子 (HIF) も関与していることが示されました。心臓リモデリングの病因を区別するために、コラーゲン形成を低下させる可能性があることで知られる FG 0041 と HIF を誘導する能力があることで知られる FG 2216 の 2 つの異なるプロリル 4-ヒドロキシラーゼ (P4H) 阻害剤を使用しました。この研究は、P4-HI の有益な効果が HIF の誘導によって媒介されるか、コラーゲン代謝への影響によって媒介されるかを分析するために実施しました。方法: 8 週齢の Wistar ラットに偽手術 (n=14) を行うか、大動脈大静脈シャント (ACS) を行いました。2 日目から、ラットに P4-HI (各 P4-HI につき n=10) または溶媒 (n=15) を経口投与しました。ACS の 28 日後に心エコー検査を実施しました。 30日後に血行動態測定を行った。メタロプロテアーゼ2とその阻害剤（TIMP）の活性、CTGF、TGFβ1、ITGβ1、コラーゲンIおよびIIIタンパク質のmRNAレベルを測定した。結果： 30日後、ACSで両方のHIFが誘導された。FG 2216による治療では、FG 0041および溶媒と比較して、30日後にHIFが増加した。FG 2216のみが左室拡張末期（7.9 mm vs. 9.8 mm、p<0.001）および収縮末期（4.1 vs. 6.0 mm、p<0.001）の拡張を防止し、左室駆出率を改善した（85% vs. 74%、p<0.05）。 FG 2216 を投与されたグループでは、心臓重量 (1416 ± 71 vs. 1871 ± 51 mg、p<0.001) および心不全のマーカーとしての肺重量 (1958 ± 102 mg vs. 2276 ± 105 mg、p<0.05) が低かった。ACS に伴うコラーゲンタンパク質およびメタロプロテアーゼ活性は、FG 0041 によって有意に減少したが、FG 2216 では減少しなかった。結論:この肥大モデルでは、mRNA、コラーゲンタンパク質、またはメタロプロテアーゼ活性の変化とは無関係に、HIF の誘導によって心機能が改善され、心臓肥大が軽減される。したがって、FG 2216 は心筋細胞を直接標的としてリモデリングに影響を及ぼし、コラーゲン生成または細胞外マトリックス組成にはほとんど影響を及ぼさない。