ハニエ・エンテザリ
はじめに:糖尿病では薬物代謝の変化が起こる可能性が非常に高い。本研究では、メトホルミンとシナモンの投与前後の II 型糖尿病の動物モデルで、オメプラゾールをプローブとして肝臓の CYP450 2C19 の酵素活性の変化を評価した。これらの反応では、基質は酸化、還元、加水分解、水和、およびその他のいくつかの反応に遭遇する。シトクロム P450 (CYP) は 18 のファミリーと 57 のサブファミリーに分かれているが、異物代謝に最も大きく寄与する最も重要な CYP は、それぞれ CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、および CYP1A2 である。一方、CYP2C19 は、抗うつ薬、プロトンポンプ阻害剤 (PPI)、抗凝固薬、抗けいれん薬、抗マラリア薬、抗不安薬など、臨床で使用される薬剤の少なくとも 10% の代謝に関与しています。
シトクロム P450 酵素のレベルの変化は、薬物の薬物動態や臨床反応に大きく影響する可能性があります。これは、治療指数が狭い薬物や、活性化に代謝システムを必要とするプロドラッグでは、より重要になります。遺伝子多型は、CYP2C19 の最も重要な特徴の 1 つです。この酵素は、主に白人の 3 ～ 5%、アジア人の 15 ～ 20% で活性が欠乏しています。さらに、CYP1、CYP2、CYP3、および CYP4 ファミリーのほとんどの遺伝子の発現は、複数の環境要因によって誘導または阻害される可能性があります。一部の研究では、特定の急性または慢性疾患が、炎症反応を刺激して遺伝子発現を変化させ、シトクロム P450 酵素のレベルに影響を及ぼす可能性があることが報告されています。がん、微生物感染症、関節リウマチ、頭部外傷、一部の心血管疾患など、さまざまな疾患が体内で炎症反応を刺激する可能性があります。 2 型糖尿病 (T2DM) は、適切に治療しないと生活の質を低下させる可能性がある重篤な代謝障害です。
糖尿病やさまざまな血管（微小血管および大血管）および非血管障害の性質を考慮すると、薬物の吸収、分布、代謝に変化が生じる可能性が非常に高い。糖尿病患者の肝臓ミクロソーム酵素含有量を健常者と比較して調査した研究がいくつかある（15、16）。前述のように、ほとんどの研究は、タンパク質含有量とmRNA発現、およびCYP450活性のプローブとしてのアンチピリンの代謝率の変化にのみ焦点を当てている。糖尿病の有病率の高さと、関連する薬物以外のさまざまな薬物の使用を考慮すると、シナモンは多くの国で糖尿病患者の血糖値を下げるための伝統的な薬として一般的に使用されている。最近の研究では、シナモンの抗炎症作用と低血糖作用、およびメタボリックシンドロームの改善効果が実証されているが、キャリアや酵素の発現など、体内の他の一般的なプロセスへのシナモンの潜在的な影響はほとんど考慮されていない。しかし、多くの患者はハーブサプリメントの使用を医師に開示していない。 これは治療反応が失敗する主な理由の1つであると予想されます。上記に基づき、本研究では糖尿病の動物モデルを検討し、糖尿病の影響とシナモンのCYP2C19活性への潜在的な影響を調査しました。ストレプトゾトシン（STZ）誘発糖尿病は薬物動態研究で広く使用されているため、本研究でも同じアプローチが選択されました。一方、肝臓灌流は、過去数年間にわたって薬理学および毒物学の研究で広く使用されてきました。この方法では、肝臓は構造、機能、および血管系を保存することにより、他の臓器から分離されます。浸透は細胞だけでなく酵素経路を通じて生理的に行われるため、代謝と排泄のメカニズムはすべて自然に保持されます。
方法: 28 匹の雄の Wistar ラットをランダムに 7 つのグループに分けました。糖尿病型を誘発してから 7 日後、試験グループにはメトホルミン、シナモン、メトホルミンとシナモンを 14 日間毎日投与しました。21 日目に、ラットは CYP2C19 プローブとしてオメプラゾールを含む Krebs-Henselit 緩衝液による肝臓灌流を受けました。灌流液サンプルは HPLC-UV で分析され、CYP2C19 活性を評価しました。
結果:オメプラゾールの平均代謝率は、対照群の 0.091±0.005 から未治療糖尿病群の 0.054±0.005 に変化しました (p 値 = 0.003)。この平均値は、メトホルミン投与群では 0.218±0.036 に異常に増加しました。興味深いことに、糖尿病ラットにメトホルミンとともにシナモンを投与すると、酵素活性が対照群で観察されたレベル (0.085±0.002) に戻りました (p 値 = 0.26)。
結論：研究の結果、2型糖尿病ラットのCYP2C19酵素活性が抑制されているにもかかわらず、メトホルミンの投与により酵素活性が大幅に増加する可能性があることが示されました。驚くべきことに、シナモンとメトホルミンを同時に使用すると、CYP2C19の機能が対照群で観察されたレベルまで調整され、糖尿病の治療とこの酵素によって代謝される他の薬剤の運命をより予測できるようになります。