音声学と聴覚学ジャーナル
オープンアクセス

概要

長い非コードRNA Hotairm1は敗血症時のMDSC増殖のS100A9サポートを促進する

トゥカ・アルハティーブ、イサトウ・バー、アジンキヤ・クンバレ、ディマ・ユセフ、ジー・Q・ヤオ、チャールズ・E・マッコール、モハメド・エル・ガザール

骨髄由来抑制細胞（MDSC）はマウスおよびヒトの敗血症中に増殖しますが、そのメカニズムは不明です。私たちは以前、敗血症マウスにおいてS100A9タンパク質の核輸送がGr1 ⁺ CD11b ⁺骨髄前駆細胞をMDSCにプログラムすることを報告しました。ここでは、長い非コードRNA Hotairm1がMDSCを活性化因子状態から抑制因子状態に変換することを示します。メカニズム的には、マウスのMDSCでのHotairm1発現の増加が、敗血症後期にS100A9に結合して細胞質から核へとシャトルすることにより、分泌型炎症誘発性メディエーターから免疫抑制因子に変換しました。敗血症後期マウスのMDSCから排出されたエクソソームで、高いHotairm1レベルが検出されました。これらのエクソソームは、敗血症初期Gr1 ⁺ CD11b ⁺細胞からのリポ多糖刺激によるS100A9分泌を阻害しました。重要なのは、後期敗血症の Gr1 ⁺ CD11b ⁺ MDSC における Hotairm1 のノックダウンにより、S100A9 の細胞質から核への移行が阻止され、免疫促進 T 細胞の抑制が減少したことです。特に、初期敗血症の Gr1 ⁺ CD11b ⁺細胞における Hotairm1 の異所性発現により、S100A9 が核にシャトルされ、MDSC リプレッサー表現型が促進されました。メカニズムの概念をヒト敗血症に適用することを裏付けるために、敗血症が進行している CD33 ⁺ CD11b ⁺ HLA-DR ^- MDSC で Hotairm1 が S100A9 タンパク質に結合することを発見しました。これらのデータを合わせると、Hotairm1 がヒトの後期敗血症の免疫抑制を治療するための妥当な分子標的であり、その免疫リプレッサー機構は細胞自律的である可能性があることが裏付けられます。