細胞科学と治療のジャーナル
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概要

エストロゲン欠乏乳がん細胞におけるエストロゲン誘導アポトーシスのメカニズム的進行

柴淑喬と萍凡

エストロゲン誘導性アポトーシスの実験的発見は、抗ホルモン抵抗性患者の治療や、エストロゲン補充療法 (ERT) による閉経後子宮摘出女性の乳がん発症率の低減に応用されています。重要なステップは、長期の抗エストロゲン療法または 5 年を超える閉経により、エストロゲン誘導性アポトーシスに対して脆弱な特定の乳がん細胞集団に及ぼされる選択圧です。ただし、エストロゲン誘導性アポトーシスの根底にあるメカニズムは現時点では不明です。細胞レベルでは、エストロゲン誘導性アポトーシスはエストロゲン受容体 (ER) に依存しており、抗エストロゲン ICI 182,780 または 4-ヒドロキシタモキシフェン (4-OHT) によって完全に阻害できます。特定の低分子干渉RNAによるERαのノックダウン（ERβのノックダウンではない）は、エストロゲン誘発性アポトーシスを効果的にブロックし、ERαサブタイプがアポトーシスに関与していることを示しています。さらに調査したところ、エストロゲン誘発性アポトーシスは、小胞体ストレス、炎症反応、酸化ストレスの蓄積によるもので、次に内因性ミトコンドリア経路と外因性デスレセプター経路を活性化してプロセスを完了することが実証されています。これは、即時のアポトーシスを伴うG2停止を引き起こすパクリタキセルとは対照的です。これらのストレス反応は、グルココルチコイドとc-Src阻害剤によって調整され、エストロゲン誘発性アポトーシスをブロックしますが、エストロゲンの作用メカニズムは、非ゲノム経路ではなくゲノム経路を介して行われます。核内では、エストロゲンは ERE によって制御される典型的な内因性遺伝子を活性化しますが、ERE 転写経路は、in vitro または in vivo でのエストロゲン誘導性アポトーシスに直接関与しません。同時に、エストロゲンは、増殖​​、ストレス応答、またはアポトーシスを制御する可能性がある、活性化タンパク質 1 (AP-1) などの転写因子と ER の相互作用を伴う非典型的な転写経路を活性化します。AP-1 がストレス応答を調整してエストロゲン誘導性アポトーシスを引き起こす仕組みを調査することで、最終的にエストロゲン誘導性アポトーシスの根底にあるメカニズムが明らかになります。