細胞科学と治療のジャーナル
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概要

多発性骨髄腫の治療における新たな戦略：プロテアソーム阻害剤から免疫療法まで

ジェームズ・J・ドリスコル、ジェイソン・バリス、クリスティーナ・M・アヌンツィアータ

プロテアソームは、ユビキチン (Ub) タンパク質分解経路の触媒中核として機能し、医薬品開発および癌治療における興味深いターゲットとなっています。小分子ボルテゾミブによるプロテアソームの薬理学的阻害が成功したことで、米国食品医薬品局 (FDA) がマントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫 (MM) の治療薬として認可し、他の血液悪性腫瘍および固形腫瘍における有効性と安全性を評価する臨床試験の数が着実に増加しています。プロテアソーム阻害の結果、多重ユビキチン化タンパク質が蓄積します。このタンパク質は通常、厳密に制御された Ub 経路を介して分解されます。Ub-プロテアソーム経路は、細胞周期と増殖を制御する多くのタンパク質を選択的に分解する役割を担っています。プロテアソーム阻害により多重ユビキチン化タンパク質が蓄積し、最終的にはアポトーシスにつながりますが、細胞死の正確なメカニズムは完全には解明されていません。プロテアソームの特殊な形態である免疫プロテアソームは、細胞内タンパク質およびウイルスタンパク質を処理してペプチドを生成し、その後、主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) クラス I 分子受容体に結合した抗原 (Ags) として細胞表面に提示されます。重要なことに、免疫プロテアソームの阻害剤は、MHC クラス I Ag の処理と生成を減少させ、免疫系の主要な細胞エフェクターによる腫瘍細胞の認識を変更します。したがって、プロテアソーム阻害剤は、腫瘍特異的 Ag の生成を制御し、細胞傷害性 T リンパ球 (CTL)、ナチュラル キラー (NK) 細胞、樹状細胞 (DC) による認識を通じて腫瘍細胞を選択的に除去するための治療薬として使用できます。プロテアソーム阻害剤は効果的な細胞傷害剤として検証されており、新しい免疫療法戦略としてのさらなる可能性を秘めている可能性があります。