抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬ジャーナル
オープンアクセス

概要

HIV-1 インテグラーゼ鎖転移阻害剤 GS-9224 の前臨床および臨床プロファイルとその親化合物 GS-9160 との比較

グレッグ・S・ジョーンズ、レベッカ・フルハニッチ、ラニ・M・ウィーマン、ジム・ジェン、ウェイン・フアン

強力な（EC50=1.2 – 4 nM）抗ウイルス性三環式
HIV-1インテグラーゼ（IN）鎖転移阻害剤（INSTI）であるGS-9160の薬物動態プロファイルを最適化するために、GS-9160のp-フルオロベンジル部分のさまざまな置換が
検討されました。この取り組みにより、5-クロロ-2,4-ジフルオロベンジル
部分を含む類似体であるGS-9224が発見されました。GS-9224は、その前身であるGS-9160と同様に、HIV-1に対して強力（EC50=1.3 – 9 nM）かつ選択的な抗ウイルス活性を持ち、 HIV-1感染細胞における2長末端反復（2-LTR）サークルの増加と統合ジャンクションの減少（ウイルス統合失敗のマーカー
）を通じて、真の統合阻害剤として機能します。 GS-9224 による
ウイルス耐性選択により
、HIV-1 IN の触媒コアドメイン内に 3 つの変異 (G140S、L74M、Q148K) が生じました。INSTI
耐性変異を発現するように設計された HIV-1 クローンのパネルに対してテストしたところ、GS-9224 のプロファイルは
GS-9160 と同等でした。GS-9224 は、GS-9160 と比較して、肝ミクロソームの安定性、吸収能
、および in vitro 腸管排出率が向上しています。さらに、GS-9224 は、
GS-9160 (約 93%) よりも高いイヌ血漿タンパク質結合 (約 99%) を示しており、タンパク質制限クリアランスの可能性があることを示唆しています。
ただし、GS-9160 と比較して GS-9224 の代謝安定性、吸収能、および血清タンパク質結合が向上しても、
臨床薬物動態プロファイルの改善にはつながりませんでした。健康な被験者を対象とした単回投与試験の結果、
GS-9224 は全身クリアランスが速く、末端半減期は約 1 時間であることが明らかになりました。その結果
、HIV 感染患者に対する 1 日 1 回の投与は支持されない薬物動態プロファイルが得られました。