歯学ジャーナル
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概要

圧力による PEDF および PEDF-R 発現の変化: 緑内障における神経保護シグナル伝達への影響

ショーン・J・リー、ダン・S・ダンカン、フランクリン・D・エチェバリア、ウィリアム・M・マクラフリン、ジェレミー・B・ハッチャー、レベッカ・M・サッピントン

はじめに: 神経グリアシグナル伝達の変化は、網膜神経節細胞 (RGC) の死を特徴とする神経変性疾患である緑内障に関係しています。色素上皮由来因子 (PEDF) は、慢性高眼圧症を含む網膜疾患において神経保護特性を持つ分泌タンパク質です。ここでは、中等度の短期的な IOP 上昇が PEDF シグナル伝達を変化させるかどうか、また圧力誘導性の PEDF シグナル伝達が RGC アポトーシスに直接影響を与えるかどうかを調べました。方法: ナイーブマウスおよび片側マイクロビーズ誘導性緑内障のマウスの網膜で、定量 PCR および免疫組織化学を使用して、PEDF およびその受容体 (PEDF-R) の発現および細胞タイプ特異的な局在を調べました。精製された RGC およびミュラー細胞の初代培養を使用して、マルチプレックス ELISA および免疫細胞化学を使用して、48 時間の高静水圧に対する PEDF の細胞タイプ特異的な発現を調べました。また、TUNELアッセイを用いて、PEDF-Rの強力かつ選択的な阻害剤であるアトグリスタチンおよび組み換えPEDFの存在下または非存在下でのRGCの圧力誘発性アポトーシスを測定した。結果：PEDFおよびPEDF-Rは、ナイーブ網膜、主に神経節細胞および神経線維層で恒常的に発現している。IOPの上昇は、特にRGCおよびミュラー細胞に関連するPEDFおよびPEDF-Rの発現を増加させる。in vitroでの圧力上昇は、周囲圧力と比較してRGCにおけるPEDF分泌を6倍増加させ、ミュラー細胞による発現が増加する傾向にあった。これには、両方の細胞タイプにおけるPEDF-Rの細胞内局在の変化が伴った。アトグリスタチンによるPEDFシグナル伝達の阻害はRGCにおける圧力誘発性アポトーシスを増加させ、組み換えPEDFによる処理は圧力誘発性アポトーシスを抑制した。結論: 私たちの研究結果は、中程度の短期的な IOP 上昇が PEDF と PEDF-R の両方の上方制御を介して PEDF シグナル伝達を促進することを示唆しています。in vivo および in vitro の研究に基づくと、この PEDF シグナル伝達はミュラー細胞と RGC の両方から発生する可能性が高く、RGC アポトーシスを直接阻害する可能性があります。