エマニュエル・セシル・デュフォー
多くの先天性代謝異常（IEM）疾患は、主要な代謝酵素をコードする単一遺伝子の欠陥が原因です。ほとんどの場合、これらの疾患の臨床症状は、代謝物の過剰または必須代謝物の不足によって引き起こされます。まれではありますが、IEM 疾患は患者とその家族に壊滅的な結果をもたらす可能性があります。一部の IEM 疾患については酵素補充療法が市販されていますが、これらのアプローチの臨床的利点は、過敏症の出現と酵素の急速な消失によって上回られることがよくあります。したがって、IEM 疾患の負担を軽減するために、より忍容性が高く、より長時間作用する補充酵素活性が強く求められています。赤血球は人体で最も豊富な細胞タイプであり、その生物学的特徴は寿命が長く、すべての組織と臓器にアクセスできることです。生体適合性と遮蔽特性により、酵素を充填すると循環バイオリアクターとして機能します。 ERYTECH は、赤血球治療のリーダーです。同社の ERYCAPS プラットフォームは、赤血球内のすべての機能を維持することが実証されている低張負荷を使用して、工業規模で赤血球内に活性薬物をカプセル化することを可能にします。ERYTECH は、赤血球カプセル化酵素はカプセル化されていない酵素と比較して大幅に改善された生体内パフォーマンスを示すことを実証しましたが、治療費の高さや、注入された酵素に対する免疫反応の発生、骨、軟骨、角膜、心臓の発達など、さまざまな意図しない副作用などのいくつかの制限は依然として解決されていません。酵素が困難な病理学的部位に限られたアクセスを克服するために、さまざまな方法が開発されました。受容体を介したリソソーム酵素送達システムに基づいて、組み換え酵素上の M6P 残基の存在を増やすか、またはこれらのすべての欠点を必要とする発現を強化することは、BBB や血液眼関門 (BOB) などの生物学的障壁を通過するためにも使用できることが示されています。したがって、これらは脳障害の治療のための革新的で効果的なアプローチ、LSDに対するより効果的な診断および治療法の開発として考えられています。全体として、治療反応を最大化し、望ましくない副作用を最小限に抑えることは、酵素に対する耐性が持続する標的酵素送達システムの開発によって達成できる可能性があります。現在使用されているERT様式は、すべてのタイプのLSDに完全に効果的ではありません。私たちは、将来のLSDの最終的な治療法は遺伝子および/または細胞療法に基づくものになると考えています。たとえば、クラッベ病の場合、AAVrh10遺伝子療法は、この病気のマウスおよびイヌモデルで中枢神経系および末梢神経系の病状を改善することが示されていますが、これらの問題により、酵素活性の延長を含むリソソーム蓄積疾患の大部分の望ましい治療結果が制限される可能性があります。
アルギナーゼ-1欠乏症および古典的ホモシスチン尿症のin vivoモデルで酵素負荷赤血球を使用した2つの初期プログラムの結果が発表されます。これらの有望な結果とERYTECH???の赤血球治療に関する広範な臨床経験を組み合わせると、赤血球負荷酵素がIEM疾患の治療において従来のERTアプローチと比較して優れた安全性と有効性を提供する可能性が裏付けられます。リソソーム蓄積症（LSD）の欠陥酵素を組み換えヒト酵素に置き換えて酵素活性を回復させるという方法は、1964年にChristian de Duveによって初めて提案されました。1 LSDに対する全身投与されたERTの治療的特徴にもかかわらず、病理の困難な部位への酵素の生物学的分布LSDは、不均一な疾患群として、さまざまな遺伝子欠陥に関与しています。幼少期の患者は、筋骨格系、肺、心臓、肝臓、脾臓、および目に影響を与える可能性のある多面的な臨床症状に苦しみます。さらに、LSD 患者の大半は、中枢神経系に軽度から重度の障害を抱えています。LSD に含まれる承認済みの酵素を静脈内 (IV) 投与すると、一般に、歩行能力の向上、呼吸の改善、生活の質の向上など、臨床上大きなメリットがあります。7 LSD は、最適な臨床結果を得るために継続的な治療が必要です。交差反応性免疫物質であるため、費用対効果と ERT へのアクセスは、これらの疾患の治療における重要なポイントとして考慮する必要があります。それらは、酵素の活性部位や、標的細胞上の受容体 (ほとんどの LSD の場合はマンノース 6 リン酸受容体、ゴーシェ病の場合はマンノースおよびリソソーム膜内在性タンパク質 2 受容体) への結合に関与するリガンドと相互作用し、酵素の細胞内取り込みとリソソーム標的化を阻害します。米国では「希少疾病用医薬品」が経済的にも規制的にも有利であるにもかかわらず、製薬業界は LSD 治療製品を市場で最も高価な治療法の 1 つとして価格設定しています。さらに、LSD の薬としての酵素の開発における主な障害は、人口における患者の少なさによる臨床試験の制限です。さらに、ほとんどの場合、動物モデルでの前臨床研究の実施が強く推奨されています。