ラクシュミナラヤン・バート
肺動脈性肺高血圧症 (PAH) と特発性肺線維症 (IPF) は、進行性で衰弱性があり、致命的な肺疾患です。どちらの疾患も治療選択肢が不十分で、治療法がありません。重症度はさまざまですが、肺高血圧症、炎症、構造リモデリングは、これらの疾患に関連する最も一般的で重要な基礎病態生理学的要因です。病因は明確には解明されていませんが、PAH および IPF 患者の肺では、成長因子や機能不全の内皮血管作動性メディエーター (例: セロトニン、5-HT、内皮、ET、一酸化窒素、NO、プロスタサイクリン、PGI2) などの炎症性サイトカインのレベルが上昇しています。5-HT 受容体シグナル伝達経路は、両疾患の病態生物学において中心的な役割を果たしているようです。 RP5063 は、新しい化学物質で、肺内の 5-HT2A/2B/7 受容体に特異的に関与する 5-HT シグナル伝達の強力な調節剤です。これらの 5-HT 受容体に関与するシグナル伝達経路は、PAH および IPF の重要な基礎病態生理 (血管収縮、血管/肺胞の炎症、線維症、増殖) を媒介します。RP5063 は、ヒトの IPF および PAH を模倣するトランスレーショナル動物モデルで概念実証されています。米国 FDA は、PAH および IPF の治療薬として RP5063 に希少疾病用医薬品の指定を与えており、臨床第 2 相試験がまもなく開始される予定です。このプレゼンテーションでは、PAH および IPF の承認済み治療法と満たされていない医療ニーズについて簡単に説明します。次に、これら 2 つの疾患の病態生物学における 5-HT 受容体シグナル伝達経路の現在の理解について説明し、次に PAH および IPF に対する RP5063 の薬理学と前臨床効果について説明します。最後に、この化合物の臨床薬物動態/薬力学および安全性プロファイルについて説明します。最近の出版物。Bhatt L、Hawkinson J、Cantillon M、et al。(2017)。新規のマルチモーダル セロトニン受容体モジュレーター RP5063 は、ラットにおける Signe 5416 誘発性肺動脈性高血圧症を予防します。European J Pharmacology、810: 83-91。2. Bhatt L、Hawkinson J、Canutillo M、et al。(2017)。 RP5063は、新規のマルチモーダルセロトニン受容体モジュレーターで、ラットにおけるモノクロタリン誘発性肺動脈性高血圧症を予防する。European J Pharmacology、810: 92-99。3. Canutillo M、Ings R、Bhatt L. (2018) 統合失調症または統合失調感情障害患者におけるRP5063を評価する第2相試験データの集団薬物動態および薬力学分析。European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics、(00) 1-13。4. Canutillo M、Ins R、Bhatt L. (2018)。RP5063第1相試験の経験：健常ボランティアにおける安全性の評価、および安定した統合失調症患者に対する10日間にわたる複数回投与の安全性と薬力学の評価。臨床・トランスレーショナルサイエンス、(00)1-10。PAH 患者では、トリプトファン水酸化酵素 1 (TPH1) を介した肺内皮セロトニン合成が増加し、セロトニンは下層の肺動脈平滑筋細胞にパラクリン様式で作用する可能性があります。肺動脈におけるセロトニン合成の増加および/またはセロトニンの活性は、肺動脈性肺高血圧症の病態生物学に関係していると言われています。「肺高血圧症のセロトニン仮説」過去数十年にわたり、セロトニン合成またはシグナル伝達を標的とすることが、PAH の新しい治療法の開発に対する新しく有望なアプローチである可能性があるという説得力のある証拠が蓄積されてきました。血小板貯蔵プールの欠陥に関連する原発性 PH の一部の患者で血漿セロトニンが増加したという観察があります。セロトニンは中枢神経系の神経伝達物質であり、末梢神経系のオータコイドです。セロトニンは、トリプトファン水酸化酵素の働きによって L-トリプトファンから合成されます。残りの 10% は血小板に取り込まれるため、血液中の遊離セロトニン濃度は通常極めて低くなります。病理学的には、PAH は小肺動脈の血管収縮、血管壁の全層の増殖、線維症および炎症を特徴とします。最近、これが筋内皮ギャップ結合によって促進されることが示されました。トランスグルタミナーゼ 2 (TG2) は、トランスグルタミド化反応によってタンパク質をセロトニンなどのモノアミンと架橋する多機能酵素です。セロトニン誘発性線維症も PAH に関与している可能性があります。セロトニンは、全身動脈中膜組織で優位なシグナル伝達を介して肺動脈線維芽細胞を活性化し、外膜線維化を促進し、ラットやマウスなどの種の正常なPASMで発現しますが、通常、より大きな動物やヒトの肺動脈におけるセロトニンに対する肺動脈反応を媒介するのは5-HT1B受容体であり、Goタンパク質結合受容体によって誘発される[3H]イノシトールリン酸の蓄積を増幅し、これらがこれらの細胞におけるセロトニン誘発性増殖を媒介します。残りの 10% は血小板に取り込まれるため、血液中の遊離セロトニンの濃度は通常極めて低くなります。病理学的には、PAH は小肺動脈の血管収縮と血管壁のすべての層の増殖、ならびに線維症と炎症を特徴とします。最近、これは筋内皮ギャップ結合によって促進されることが示されました。トランスグルタミナーゼ 2 (TG2) は、トランスグルタミド化反応を介してタンパク質をセロトニンなどのモノアミンと架橋する多機能酵素です。セロトニン誘発性線維症も PAH に関与している可能性があります。セロトニンは、全身動脈中膜組織で優位なシグナル伝達を介して肺動脈線維芽細胞を活性化し、外膜線維化を促進し、ラットやマウスなどの種の正常なPASMで発現しますが、通常、より大きな動物やヒトの肺動脈におけるセロトニンに対する肺動脈反応を媒介するのは5-HT1B受容体であり、Goタンパク質結合受容体によって誘発される[3H]イノシトールリン酸の蓄積を増幅し、これらがこれらの細胞におけるセロトニン誘発性増殖を媒介します。残りの 10% は血小板に取り込まれるため、血液中の遊離セロトニンの濃度は通常極めて低くなります。病理学的には、PAH は小肺動脈の血管収縮と血管壁のすべての層の増殖、ならびに線維症と炎症を特徴とします。最近、これは筋内皮ギャップ結合によって促進されることが示されました。トランスグルタミナーゼ 2 (TG2) は、トランスグルタミド化反応を介してタンパク質をセロトニンなどのモノアミンと架橋する多機能酵素です。セロトニン誘発性線維症も PAH に関与している可能性があります。セロトニンは、全身動脈中膜組織で優位なシグナル伝達を介して肺動脈線維芽細胞を活性化し、外膜線維化を促進し、ラットやマウスなどの種の正常なPASMで発現しますが、通常、より大きな動物やヒトの肺動脈におけるセロトニンに対する肺動脈反応を媒介するのは5-HT1B受容体であり、Goタンパク質結合受容体によって誘発される[3H]イノシトールリン酸の蓄積を増幅し、これらがこれらの細胞におけるセロトニン誘発性増殖を媒介します。