化学療法: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

ベンダムスチンのドデカノールアルキルエステルであるRXDX-107は、固形腫瘍の複数の前臨床モデルにおいて、より高い安定性と幅広い抗腫瘍活性を実証しました。

マーティン L、ジョンソン M、パテル R、ウォルシュ C、チュア P、ティンダル E、シューメーカー R、オリバー J、リン R、リー G

目的: RXDX-107 は、ベンダムスチンのドデカノールアルキルエステルで、ヒト血清アルブミン (HSA) に封入されてナノ粒子を形成しています。ベンダムスチンの固形腫瘍に対する抗腫瘍活性は、半減期が短いこともあり、それほど顕著ではありませんでした。RXDX-107 は、ベンダムスチンよりも半減期を延長し、組織内分布を改善するように設計されており、固形腫瘍患者に対する優れた有効性と忍容性をもたらす可能性があります。

実験設計: RXDX-107 の抗腫瘍活性は、細胞抗増殖アッセイ、細胞株由来異種移植 (CDX) モデル、および患者由来異種移植 (PDX) モデルで測定されました。作用機序と薬力学的特性はコメットアッセイで測定されました。腫瘍蓄積は、新しい LC-MS/MS 法で測定されました。

結果: in vitro抗増殖試験において、RXDX-107 は複数の固形腫瘍細胞株に対して用量依存的な細胞毒性を示した。RXDX-107 の IC50 はベンダムスチンと同等であったが、RXDX-107 はより完全な細胞殺傷を示した。RXDX-107 は、pH2AX (DNA 損傷のバイオマーカー) のより強い誘導や、より高い鎖間架橋 (ICL) 形成など、強化された薬力学的特性を示した。RXDX-107 は、ヒト NSCLC 異種移植モデルにおける腫瘍の成長を著しく減少させた。RXDX-107 はまた、乳がん、肺がん、卵巣がんなどの固形腫瘍の複数の PDX モデルにおける腫瘍退縮など、単剤抗腫瘍活性を示した。さらに、作用機序データでは、RXDX-107 からのベンダムスチンの緩徐かつ持続的な放出と、RXDX-107 の腫瘍内蓄積が高いことが示された。

結論:私たちの前臨床データは、RXDX-107 がさまざまな種類の固形腫瘍に対して強力かつ幅広い抗腫瘍活性を示すことを実証しており、固形腫瘍の治療のためのこの新しい候補薬のさらなる臨床開発を支持しています。