内科: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

Le traitement séquentiel des patients atteints de LAM par alvocidib suivi de cytarabine et de mitoxantrone est très efficace grâce à un mécanisme dépendant de l'expression et de la fonction de MCL1

David J Bearss

Plusieurs études de phase I/II ont montré que l'alvocidib était très efficace dans le traitement de première intention et de la LAM récidivante/réfractaire lorsqu'il était administré séquentiellement avant la cytarabine et la mitoxantrone (ACM). Chez les patients de première intention, l'ACM a entraîné un taux de rémission complète (RC) de 70 % contre 46 % avec l'ara-C et la daunorubicine (7+3). L'activité clinique de l'alvocidib dans le traitement de la LAM est significativement corrélée à l'inhibition de la kinase cycline-dépendante-9 (CDK9) et à la perturbation de la transcription médiée par CDK-9. Le gène MCL1 est régulé par le contrôle transcriptionnel de CDK-9 et son expression est étroitement régulée par l'alvocidib. Des études sur des lignées cellulaires de LAM pour modéliser le traitement séquentiel du régime ACM ont montré que l'expression et l'apoptose de MCL1 sont étroitement liées au traitement par l'alvocidib. Pour étudier plus en détail la corrélation entre la survie induite par MCL-1 et la survie, un profilage mitochondrial (amorçage BH3) a été réalisé sur 63 échantillons archivés traités par ACM prélevés directement dans la moelle osseuse des patients ou dans des blastes circulants. L'analyse des états d'amorçage BH3 dans les échantillons cliniques de LAM a révélé que l'amorçage NOXA était significativement plus élevé dans les échantillons de moelle osseuse CR (44,5 % amorcés) que dans les échantillons de non-répondeurs (NR) (5,2 % amorcés) (p = 0,006). NOXA est connu pour interagir directement avec MCL1, ce qui suggère que les échantillons de LAM les plus sensibles au traitement par ACM peuvent avoir une forte dépendance de survie à MCL1. La corrélation entre NOXA et la réponse à l'ACM est distincte des états d'amorçage prédisant la réponse à d'autres régimes ara-C dans les échantillons de patients atteints de LAM. Ce travail révèle un biomarqueur potentiel pour l'identification des patients susceptibles de répondre à l'ACM et ce biomarqueur est actuellement testé de manière prospective dans un essai clinique de phase II. Le traitement successif initialement présenté et largement concentré en Italie a continuellement montré des taux de destruction plus élevés que le triple traitement traditionnel. Le traitement consécutif est un autre traitement en quatre étapes, comprenant un traitement de 10 jours dans lequel un IPP en plus de l'amoxicilline est autorisé pendant 5 jours suivi d'un IPP en plus de la clarithromycine et d'un nitroimidazole (métronidazole ou tinidazole) pendant 5 jours supplémentaires. Étrangement, cette méthodologie du traitement consécutif peut même fonctionner dans les zones de forte obstruction de la clarithromycine. Au cours des 5 premiers jours de traitement, les souches résistantes à la clarithromycine sont tuées par le traitement IPP-amoxicilline, et au cours des 5 jours restants, les souches restantes sont éliminées par le triple traitement. Le traitement consécutif a maintenant été évalué dans différents préliminaires randomisés et des résultats positifs ont été confirmés globalement comme pour la triple thérapie standard. Cette routine donne des taux d'annihilation élevés (> 90 %) dans différents pays et continents du monde, même si ce n'est pas toujours le cas dans les essais contrôlés. Cependant, il faut noter qu'elle peut ne pas fonctionner dans toutes les zones géographiques en tant que traitement continu,Les études préliminaires non entièrement distribuées en Corée n'ont pas trouvé de prédominance du traitement successif par rapport aux traitements triples standard. Cela pourrait être lié à des taux plus élevés de double obstruction ici. En outre, des études antérieures ont montré des taux de destruction fondamentalement inférieurs avec la routine à base de métronidazole par rapport à la routine à base de tinidazole.