抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬ジャーナル
オープンアクセス

概要

TIGAR の siRNA 阻害は、酸化ストレスを引き起こす化学療法薬によって誘発されるアポトーシスに対してヒトパピローマウイルス変異細胞を過敏にする

ラシン・ヤピンディ、ブレンダ・Y・ヘルナンデス、ロバート・ハロッド

HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45 などの高リスク サブタイプ ヒトパピローマウイルス (hrHPV) は、上皮細胞に感染して発癌性に変化し、扁平上皮癌や腺癌を引き起こします。これらの癌は、子宮頸癌、外陰部癌、膣癌、陰茎癌、肛門性器癌のサブセット、および臨床予後不良となることが多い頭頸部中咽頭癌の発症に関連しています。多くの癌では、TP53 誘導解糖およびアポトーシス制御因子 (TIGAR) の濃度が上昇していることが示されています。TIGAR は、悪性腫瘍の表現型と相関することが多く、治療抵抗性の決定要因となる解糖酵素および抗酸化エフェクターです。そこで、TIGAR タンパク質発現の siRNA 阻害が、HPV18 形質転換 HeLa 細胞を、酸化ストレスと DNA 損傷を誘発する遺伝毒性化学療法剤 (シスプラチン、エトポシド、ドキソルビシン、4-ヒドロキシシクロホスファミドなど) に対して敏感にするかどうかをテストしました。ここでは、TIGAR の siRNA ノックダウンにより、スクランブル RNA (scrRNA) オリゴヌクレオチドのネガティブ コントロールまたは非形質転換不死化ヒト線維芽細胞株 HFL1 と比較して、HeLa 細胞がこれらの薬剤の低濃度 (通常は阻害濃度以下) に対して過敏になり、細胞のアポトーシスが著しく誘発されることを実証します。重要なのは、これらの発見は、TIGAR を治療的に阻害すると、酸化 DNA 損傷を誘発する低用量濃度の化学療法薬に対して hrHPV+ 子宮頸部腫瘍細胞が過敏症になる可能性があることを示唆しており、これにより、これらの抗がん剤の副作用が軽減され、患者にとってより許容できるものとなり、より好ましい臨床結果につながる可能性があるということです。私たちの研究ではさらに、TIGAR の siRNA 阻害により、HPV18+ HeLa 細胞が、これらの細胞が耐性を持つと報告されている DNA アルキル化剤である 4-ヒドロキシシクロホスファミドによって誘発されるアポトーシスに対して感受性になることが示されており、ウイルス誘発がんに対する併用治療戦略において TIGAR を標的とすることの別の潜在的な利点を示唆しています。