音声学と聴覚学ジャーナル
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概要

C57BL/6 sle1、sle2、sle3 の感受性遺伝子座には、アルギニンに富む CDR-H3 配列の末梢選択を変化させる遺伝子が含まれている

モハメド・カース、ピーター・D・バロウズ、ハリー・W・シュローダー

全身性エリテマトーデス (SLE) は、さまざまな臓器に ds-DNA 結合自己抗体が沈着する多因子性自己免疫疾患です。これらの抗体は、B 細胞レパートリーの構成を制御できないために発生します。最適な B 細胞レパートリーの開発は、抗原結合部位の中心である第 3 相補性決定領域重鎖 (CDR-H3) のアミノ酸構成と物理化学的特性に依存します。レパートリーの制御には、チロシンなどの親水性アミノ酸の正の選択と、CDR-H3 内にアルギニンを含む疎水性および荷電アミノ酸の負の選択が含まれます。SLE 患者に存在する抗 dsDNA 抗体は、dsDNA 特異的 B 細胞がレパートリーから削除されているため、健常者にも存在しますが、SLE 患者では増幅されます。これらの抗体は、CDR-H3、特に位置99-102にアルギニン残基を含み、DNA骨格上の負に帯電したリン酸基に結合するように配置されています。3つのゲノム区間、すなわち染色体1のsle1、染色体4のsle2、および染色体7のsle3が、SLE感受性と関連していることがわかりました。SLEにおけるds-DNA結合抗体の発生は、CDR-H3アミノ酸組成の制御の失敗に起因する可能性があるという仮説を立てました。SLEコンジェニック遺伝子座は、これらの自己反応性抗体を発現するB細胞の生存/増殖を可能にする上で独自の効果を有する可能性があると提案しました。私たちの戦略は、DH遺伝子セグメントの生殖細胞系組成を変更することにより、CDR-H3の組成を変えることでした。位置99-102でアルギニンが豊富でチロシンが枯渇したΔD-iD変異対立遺伝子を作成しました。次に、CDR-H3 アルギニンを持つ B 細胞の発生と維持に対するさまざまな SLE 遺伝子座の影響をモニターしました。これらの結果は、SLE 同系対立遺伝子の存在によって末梢 B 細胞の選択が変化し、ds-DNA に結合する自己反応性抗体を産生できる B 細胞の通過が可能になるという仮説を裏付けています。これらの結果は、SLE における自己免疫を抑制する治療法の開発に役立つ可能性があります。