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概要

生殖細胞系列モザイクが新生突然変異の発生に及ぼす影響とその診断の重要性

セリーヌ・シャラス、キャサリン・パトラット

長い間、生殖細胞モザイクは非常にまれな事象であると考えられてきましたが、実際には診断が不十分であったため過小評価されていました。世代間研究に適用される NGS (次世代シーケンシング) の開発により、その発生はより適切に診断されるようになりました。この現象の特徴であるゲノム変異は、一塩基多型 (SNP) またはコピー数変異 (CNV) のいずれかです。生殖細胞モザイクをもたらすde novo突然変異は、受精前または受精後に現れる可能性があります。突然変異が受精後に発生した場合、突然変異は生殖細胞だけでなく体細胞にも存在する可能性があります。その場合、モザイクキャリアは突然変異の発現レベルが低いため健康です。ただし、突然変異は病気を発現する子孫のすべての細胞に伝達されます。逆に、突然変異イベントが受精前に生殖細胞で発生した場合、体細胞での発現はありません。子孫への伝達リスクは、欠失を保有する生殖細胞の割合に依存します。特に、父系の生殖細胞系列では、このリスクは父系の年齢とともに増加することが示されており、父系年齢効果と呼ばれています。実際、精子幹細胞（SSC）プールは男性の生涯を通じて高い細胞分裂率によって維持されるため、年齢を重ねるにつれて有糸分裂のエラーのリスクが高まります。場合によっては、獲得した突然変異によってSSCが成長上の利点を得て、精巣内で突然変異細胞のクローン増殖が起こり、病原性突然変異を持つ精子の数が増加します。その場合、最も良い診断は精子分析を行って診断を確定し、正確な伝達リスクを評価することです。したがって、生殖細胞系列モザイクを検索するための精子の日常的な診断を開発する必要があります。