白血病ジャーナル
オープンアクセス

概要

急性骨髄性白血病に対するナノリポソームサフィンゴールとナノリポソームセラミドの併用療法

ティモシー・J・ブラウン、アイリーン・M・ガルシア、リンジー・N・キッシンジャー、スリラム・S・シャンムガヴェランディ、シュジュン・ワン1、マイルズ・C・キャボット、マーク・ケスター、デビッド・F・クラクストン1、ブライアン・M・バース

セラミドベースの治療薬の効能を高めるための新しいアプローチは、急性骨髄性白血病（AML）の治療において興味深いものです。セラミドは、アポトーシスの誘導剤として長い間確立されてきた生理活性スフィンゴ脂質です。私たちは、抗癌治療薬としてナノリポソームC6セラミド（Lip-C6）を開発する取り組みの先駆者であり、最近ではその治療効能を高める取り組みに携わっています。酸性セラミダーゼ、続いてスフィンゴシンキナーゼ1によるセラミドの分解により、代謝産物である発癌性スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）が生成されます。そのため、本研究では、スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤サフィンゴールでこの代謝経路を標的とすることで、Lip-C6の抗AML効能が増強されるという仮説を立てました。我々は、AML細胞株および一次AML患者サンプルを用いて、サフィンゴールを封入したナノリポソーム（Lip-Saf）をLip-C6と組み合わせて生成し、評価した。この組み合わせは、HL-60およびKG-1細胞を用いた場合相乗的な治療効果を発揮し、HL-60/VCR細胞を用いた場合相加的な効果を発揮した。対照的に、Lip-C6とLip-Safの組み合わせは、マウスAML細胞株C1498を用いた場合拮抗効果をもたらし、この効果は強力な白血病生存メカニズムであるオートファジーの増加と相関していた。興味深いことに、セラミドグリコシル化の阻害剤であるナノリポソームタモキシフェンを使用することで、C1498細胞株を用いた場合の相乗的な抗AML効果が観察され、セラミド代謝の独特な操作がさまざまなAMLで広く行われている可能性があることが実証された。最後に、良好な予後と不良な予後の両方の原発性 AML 患者のサンプルを評価し、Lip-C6 と Lip-Saf の併用効果を観察しました。これは、オートファジーの減少とそれに伴うアポトーシスの増加、およびコロニー形成能力を阻害する能力に反映されています。全体として、これらの結果は、実験的な抗 AML 療法としての Lip-C6 の有効性が、セラミド代謝阻害剤との組み合わせによって劇的に強化されることを示しています。