歯学ジャーナル
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概要

チオレドキシン相互作用タンパク質 (TXNIP) と糖尿病網膜症の発症機序

ラリット・P・シンとロレーナ・ペローネ

慢性高血糖（HG）に関連する活性酸素/窒素種（ROS/RNS）ストレスと低度の炎症は、糖尿病網膜症（DR）の発症に重要な役割を果たしていると考えられています。アルドース還元酵素/ポリオール経路を介した過剰なグルコース代謝フラックス、終末糖化産物（AGE）形成、ヘキソサミン生合成経路（HBP）の上昇、ジアシルグリセロール/PKC活性化、およびミトコンドリアROS生成はすべて、DRに関係しています。さらに、小胞体ストレス/小胞体変性タンパク質応答（er-UPR）とオートファジー/マイトファジーによるミトコンドリア品質管理の調節不全が観察され、細胞の生体エネルギー欠乏と損傷を引き起こします。最近、培養された網膜細胞において、DRおよびHGによって、酸化促進性およびアポトーシス促進性のチオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）が大幅にアップレギュレーションされることが示されました。 TXNIP はチオレドキシン (Trx) に結合し、その酸化物質除去およびチオール還元能力を阻害します。したがって、TXNIP の長期過剰発現は、DR において ROS/RNS ストレス、ミトコンドリア機能不全、炎症、および早期細胞死を引き起こします。当初、DR は、毛細血管基底膜肥厚、周皮細胞ゴースト、血液網膜関門漏出、無細胞毛細血管、および新生血管を特徴とする、内皮機能不全および周皮細胞喪失の微小血管合併症であると考えられていました。しかし、現在では、糖尿病では神経グリアも HG の影響を受け、神経損傷、グリア活性化、自然免疫/無菌性炎症、および神経節アポトーシスが DR の早期に起こることが認められています。さらに、網膜色素上皮 (RPE) は DR で機能不全になります。 TXNIP はほとんどの細胞で HG によって誘導されるため、その効果は DR の特定の細胞タイプに限定されません。ただし、代謝活性と抗酸化能力に応じて、一部の細胞は他の細胞よりも早く TXNIP の影響を受ける可能性があります。TXNIP 感受性細胞を特定し、その基礎となるメカニズムを解明することは、早期の細胞死と DR の進行を防ぐために重要です。