白血病ジャーナル
オープンアクセス

概要

慢性リンパ性白血病における経路阻害剤に対する治療抵抗性

ナワル マーヘル*、サミール ムシン、ジャンルカ ガイダノ

慢性リンパ性白血病 (CLL) の治療オプションは、ブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) または B 細胞リンパ腫 2 (BCL2) を標的とする経路阻害剤に依存していますが、化学免疫療法 (CIT) の使用は、経路阻害剤が利用できないかアクセスできない状況に限定されています。 CIT に対する治療抵抗性のバイオマーカーには、免疫グロブリン重鎖可変遺伝子の未変異状態と、TP53、NOTCH1、およびBIRC3の遺伝子変化が含まれます。 BTKおよびPLCG2遺伝子の獲得変異は、共有結合型 BTK 阻害剤 (BTKi) ベースの治療を受けている患者における最も一般的な耐性メカニズムです。最も頻繁なBTK変異は C481S および C481R であり、薬物の標的への結合を阻害します。PLCG2の変異は、BTK 阻害にもかかわらず B 細胞受容体シグナル伝達を促進します。最近、非共有結合型BTKiに対する獲得耐性を引き起こすBTK点変異がいくつか報告されており、その中にはT474I、L528W、A428D、M437R、V416Lなどがある。BCL2阻害剤（BCL2i）に関しては、BCL2遺伝子に影響を及ぼす複数の変異が、BCL2iベネトクラックスと抗アポトーシスBCL2タンパク質との結合親和性を低下させたり阻害したりしている。G101V置換は最も一般的なBCL2変異であり、ベネトクラックスに対する臨床反応を低下させる。ベネトクラックスに耐性のあるCLL患者では、さらにいくつかのBCL2変異が検出されている。興味深いことに、獲得した8p損失と1q増加はベネトクラックス耐性患者の一部に発生し、抗アポトーシスMCL1遺伝子の発現を調節解除する。 8p の損失と 1q の増加を特徴とする白血病細胞は、ベネトクラックスに対する耐性が高まり、MCL1阻害に対する感受性が高まります。経路阻害剤に対する耐性の分子メカニズムに関する知識は、利用可能な薬剤の配列と交差耐性をより深く理解するのに役立ち、個々の CLL 患者に適用される精密医療アルゴリズムの設計に貢献する可能性があります。