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概要

Immunologie des tumeurs et du cancer 2017 : l'absence de Graal favorise l'activité antitumorale des cellules T CD8+ - Roza Nurieva- MD Anderson Cancer Center

Rosa Nourieva

La tolérance des lymphocytes T est un obstacle majeur à la réussite de l'immunothérapie contre le cancer ; il est donc primordial de développer des stratégies pour briser la tolérance immunitaire. Nous rapportons ici que l'expression de l'ubiquitine ligase E3 Grail est régulée de manière significative dans les lymphocytes T CD8+ infiltrés dans des tumeurs de lymphome transplantées et que la déficience de Grail confère un contrôle tumoral à long terme. Il est important de noter que le transfert thérapeutique de lymphocytes T CD8+ déficients en Grail était suffisant pour réprimer les tumeurs établies. Mécaniquement, la perte de Grail a amélioré la réactivité antitumorale et la fonctionnalité des lymphocytes T CD8+. De plus, les lymphocytes T CD8+ déficients en Grail ont montré une expression accrue de l'IL-21R et une hyper-réactivité à la signalisation de l'IL-21 car Grail favorise l'ubiquitination et la dégradation de l'IL-21R. De plus, les lymphocytes T CD8+ isolés de patients atteints de lymphome exprimaient des niveaux élevés de Grail et des niveaux inférieurs d'IL-21R par rapport aux donneurs normaux. Dans l'ensemble, nos données démontrent que Grail est un facteur crucial contrôlant la fonction des cellules T CD8+ et constitue une cible potentielle pour améliorer l'activité CTL. La cellule AT est un type de lymphocyte qui se développe dans l'organe thymus (d'où son nom) et joue un rôle central dans la réaction immunitaire. Les micro-organismes immunitaires peuvent être distingués des autres lymphocytes par la proximité d'un récepteur de cellules T à la surface cellulaire. Ces cellules immunitaires commencent comme cellules souches, obtenues à partir de la moelle osseuse, et se transforment en quelques types spécifiques de cellules T une fois qu'elles ont migré vers l'organe thymus. La séparation des micro-organismes immunitaires se poursuit considérablement après avoir quitté le thymus. Les groupes de cellules T spécifiques et séparées jouent un rôle important dans le contrôle et la formation de la réaction immunitaire en fournissant une variété de fonctions liées à la sécurité. L’une de ces capacités est l’élimination insensible des cellules infectées, et elle est effectuée par les cellules T de plusieurs manières différentes : les cellules T CD8+, également appelées « cellules tueuses », sont cytotoxiques – ce qui signifie qu’elles peuvent tuer directement les cellules infectées par l’infection ainsi que les cellules cancéreuses. Les cellules T CD8+ sont également capables d’utiliser de petites protéines de signalisation, appelées cytokines, pour attaquer d’autres cellules lors du développement d’une réaction immunitaire. Une autre population de cellules T, les cellules T CD4+, fonctionnent comme des « cellules assistantes ». Contrairement aux cellules T tueuses CD8+, ces cellules T assistantes CD4+ fonctionnent en tuant indirectement les cellules connues de l’extérieur : elles déterminent si et comment d’autres parties du système immunitaire réagissent à un danger spécifique et visible. Les cellules T auxiliaires utilisent également l’action des cytokines pour affecter directement les cellules B immunitaires et d’autres populations cellulaires par implication. Les cellules T administratives sont une autre population évidente de ces cellules qui fournissent le système de base de résilience, par lequel les cellules sûres peuvent reconnaître les cellules attaquantes du « soi » – empêchant ainsi les cellules insensibles de monter de manière inappropriée une réaction contre elles-mêmes (ce qui serait par définition une réaction du « système immunitaire »).Ainsi, ces cellules T administratives ont également été appelées cellules T « silencieuses ». Ces cellules auto-réactives équivalentes sont co-sélectionnées par les cellules cancéreuses pour empêcher la reconnaissance et une réaction invulnérable contre les cellules tumorales. Toutes les cellules T proviennent de cellules hématopoïétiques indifférenciées (HSC) c-kit+Sca1+ qui vivent dans la moelle osseuse. Parfois, la racine peut être le foie fœtal au cours du développement précoce. Les HSC se divisent ensuite en géniteurs multipotents (MPP) qui ont la capacité de produire à la fois des cellules myéloïdes et lymphoïdes. Le processus de séparation se poursuit ensuite vers un géniteur lymphoïde normal (CLP), qui ne peut se diviser qu'en cellules T, B ou NK. Ces cellules CLP se déplacent ensuite par le sang vers le thymus, où elles se greffent. Les cellules les plus ponctuelles qui apparaissent dans le thymus sont dites doublement négatives, car elles n'expriment ni le co-récepteur CD4 ni le co-récepteur CD8. Les cellules CLP récemment apparues sont des cellules CD4-CD8-CD44+CD25-ckit+, et sont appelées cellules ETP (early thymic begetters). Ces cellules vont alors subir une série de divisions et réguler à la baisse l'unité c et sont appelées cellules DN1.