音声学と聴覚学ジャーナル
オープンアクセス

概要

p67phox の活性化ドメインに低形質変異を持つ 2 つの CGD ファミリー

ダーク・ルース、ヤープ・D・ファン・ブール、アントン・T・J・ツール、フアン・D・マトゥーテ、クリストフ・M・マルシャル、ブ・フセイン・ヘイイー、M・ヤヴズ・コーカー、マルティン・デ・ブール、カリン・ファン・レーウェン、アンソニー・W・シーガル、エドガー・ピック、メアリー・C・ディナウアー

研究の背景：慢性肉芽腫症（CGD）は、白血球NADPHオキシダーゼの欠陥によって引き起こされるまれな免疫不全症です。この酵素は、貪食性白血球による細菌や真菌の殺菌に必要なスーパーオキシドを生成します。CGD患者のほとんどが、白血球NADPHオキシダーゼの触媒サブユニットであるgp91 ^{phoxをコードするX連鎖遺伝子であるCYBBに変異を持っています。ここでは、NADPHオキシダーゼの活性化サブユニットであるp67 phox}をコードする遺伝子であるNCF2にホモ接合変異を持つ2つの家族からの3人の常染色体劣性CGD患者を報告します。

方法:白血球 NADPH オキシダーゼ活性、オキシダーゼ成分の発現、遺伝子配列を標準法で測定した。患者のNCF2遺伝子で見つかった変異は、K562 細胞で Ala202Valp67 ^phoxとして発現し、NADPH オキシダーゼ活性への影響を測定した。患者の好中球の細胞質から細胞膜への変異 p67 ^phoxの転座は、共焦点顕微鏡と膜精製後のウェスタンブロッティングで測定した。

結果:ここで報告した A67 CGD 患者の例外的な特徴は、p67 ^{phoxの活性化ドメインにおける p.Ala202Val 変異が明らかに低形質であったことです。p67 phox}タンパク質のかなりの発現が認められ、患者の好中球における NADPH オキシダーゼ活性は、細胞を活性化するために使用された刺激に依存して、正常の 20 ～ 70% でした。細胞活性化中の Ala202Val-p67 ^{phox の}細胞膜への移行の程度も刺激に依存していました。K562 細胞における Ala202Val-p67 ^{phox は、野生型 p67 phox}を導入した細胞と比較して、正常のオキシダーゼ活性の約 3% しか媒介しませんでした。

結論: NCF2で発見された変異は、NADPH オキシダーゼ活性の低下と患者の (軽度の) 臨床問題の原因です。p.Ala202Val 変異によって p67 ^{phoxの活性化ドメインの構造が変化し、gp91 phox}の活性化が低下したと考えられます。