抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬ジャーナル
オープンアクセス

概要

HCV 阻害剤テゴブビル (GS-9190) で治療した患者における Y448H HCV NS5B ポリメラーゼ変異体のウイルス動態

Karin S Ku、Derrick D Goodman、Andrew S Bae、Michael D Miller、Hongmei Mo、Evguenia S Svarovskaia 氏

テゴブビル (GS-9190) は、HCV 感染遺伝子型 (GT) 1 患者における HCV 複製を効果的に阻害する、新しい C 型肝炎ウイルス (HCV) 非ヌクレオシド NS5B ポリメラーゼ阻害剤です。NS5B Y448H 変異は、テゴブビルを投与された患者で最も頻繁に選択された変異でした。この研究では、対立遺伝子特異的 PCR (AS-PCR) を使用して、Y448H 動態を監視し、HCV 感染患者およびレプリコン細胞における既存の Y448H レベルを推定しました。Y448H ASPCR は、テゴブビルで処理されたレプリコン細胞と、8 日間のテゴブビル単独療法を受けた HCV 感染 GT 1 患者のサンプルをテストするために、0.5% アッセイ カットオフで開発されました。集団シーケン​​シングにより、研究に登録された 65 人の患者のいずれの血清サンプルでもベースラインで Y448H は検出されませんでした。より感度の高い AS-PCR を使用すると、ベースラインで 65 人中 62 人の患者で Y448H が評価され、62 人中 5 人で 0.5% 以上が検出されました。8 日間のテゴブビル単独療法中の Y448H 複製動態をモニターするため、縦断的な患者サンプルが検査されました。変異ウイルスの複製動態を使用して、ベースラインの Y448H 頻度の中央値が 0.025% (-3.6 log10) と推定されました。GT 1b テゴブビル処理済みレプリコン細胞の in vitro 選択では、既存の Y448H レベルが同様に 0.015% (-3.8 log10) と推定されました。薬剤耐性変異体 Y448H の既存レベルは、Y448H を選択する NS5B 非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の最適用量による単独療法中に最大 3.6 log10 の HCV RNA 減少を示唆しています。これらの結果は、患者のウイルス反応の予測と、最大の抗ウイルス反応を達成するための研究設計に役立ちます。