医薬品設計: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

統合された計算と実験の結合研究により、DNA結合ドメインが新規ピリミジントリオンシグナル伝達および転写活性化因子3（STAT3）阻害剤の推定結合部位であることが特定されました。

Shan Sun、Peibin Yue、Mingzhu He、Xiaolei Zhang、David Paladino、Yousef Al-Abed、James Turkson、John K Buolamwini

目的:シグナル伝達および転写活性化因子 3 (STAT3) は、がんや炎症に対する潜在的な薬物ターゲットです。STAT3 の二量体化を阻害する戦略が STAT3 阻害剤の発見の中心であり、直接的な STAT3-DNA 結合の阻害はあまり研究されていません。この研究は、プローブまたは治療薬として開発される可能性のある新しい STAT3 阻害剤を特定し、それらの推定結合部位を調査することを目的としていました。

方法:社内の化合物のライブラリを、電気泳動移動度シフトアッセイ (EMSA) を使用して STAT3-DNA 結合に対してスクリーニングしました。DNA と STAT3:STAT3 または STAT3:STAT1 の相互作用の阻害、および STAT3 発現細胞または STAT3 ノックアウト細胞における抗増殖活性をテストしました。また、STAT3 SH2 および STAT3 DNA 結合ドメインで、ファーマコフォアモデリングと 3D-QSAR、および分子力学一般化ボーン表面積 (MM-GBSA) の改良とのドッキングも実施しました。表面プラズモン共鳴 (SPR) 分析を行って、STAT3 ドメイン相互作用を判定しました。有機合成も実施しました。

結果:ピリミジントリオン誘導体は、低マイクロモル濃度で活性を示す新規STAT3阻害剤として特定されました。3D-QSARとMM-GBSA改良によるドッキング解析を適用した結果、化合物はSTAT3-DNA結合界面に結合するのであって、現在のSTAT3阻害剤のほとんどが結合すると考えられているSH2ドメインに結合するのではないことが示唆されました。結果はSPR解析によって確認され、この新規STAT3阻害剤の推定結合部位はDNA結合ドメイン(DBD)であることが示されました。この解析は活性な新規化合物の合成に役立ちました。

結論:ピリミジントリオンは、STAT3 DBD に結合すると推定される新しい STAT3 阻害剤として特定されました。この研究は、タンパク質上の推定リガンド結合部位の特定を支援するために QSAR と構造ベースの設計を使用した優れた例です。これらの化合物は、STAT3 生物学を研究するための新しいツールを提供し、また、がんや炎症などの疾患と闘う、または研究するための STAT3 に対する新しい治療法の開発につながる可能性があります。