医薬品設計: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

慢性の生理的低酸素症と高血糖濃度はT98G神経膠芽腫細胞株のテモゾロミドに対する耐性を促進する

アンナ・M・ビエレツカとエバ・オブホビッチ

近年、多形性膠芽腫 (GBM) に関する研究が数多く行われ、有望な新しい治療戦略が実施されているにもかかわらず、GBM 患者の生存率の中央値は改善されていません。腫瘍との戦いにおける重要な課題は、その生物学的特徴を理解することですが、これは、腫瘍の生理学的微小環境を正確に再現する実験室環境でのみ可能です。GBM は、中枢神経系で最も低酸素性で解糖性の腫瘍の 1 つです。最新のデータでは、これら 2 つの代謝特性が、化学療法および放射線療法に対する耐性に関連する GBM の攻撃的な表現型の最も重要なマーカーとして認識されるべきであることが示唆されています。しかし、これまで、腫瘍の微小環境の調整が薬剤の有効性に与える影響は、いくつかの研究でのみ評価されています。
腫瘍内の低酸素状態は GBM 細胞を化学療法から保護し、GBM 内の低酸素状態の空間的配置は動的なプロセスであるため (腫瘍内の pO2 レベルは 0% ～ 5%)、T98G 神経膠芽腫細胞株で実施した実験は、さまざまな酸素利用可能条件下で実施し、標準的な実験室条件と比較しました。さらに、培養培地中の高または標準のグルコース濃度、あるいはグルコース欠乏がテモゾロミド (GBM の標準的な化学療法薬) の効果に与える影響を推定しました。タイムラプスリアルタイム観察を使用して、テモゾロミドが細胞の生存率、分裂、アポトーシス、および腫瘍細胞の移動に与える影響を調べました。

私たちの研究では、慢性低酸素状態で培養された神経膠芽腫細胞は、この薬剤の効果に対してほぼ完全に耐性があることが示されました。さらに、GBM 微小環境におけるグルコースの利用可能性の増加は、低酸素状態でのテモゾロミドの細胞毒性効果に対する GBM の耐性強化と関連しており、これは細胞の生存率と分裂の増加、およびアポトーシス細胞の割合の減少として現れました。