医薬品設計: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

P糖タンパク質を標的とした新規排出ポンプ阻害剤の設計と最適化

ボンディンMとシューメイクC

このプロジェクトでは、悪性細胞で過剰発現している標的である P 糖タンパク質 (P-gp) を阻害する可能性のある新しい抗がん剤の反復設計のためのリード分子としてベラパミルを利用しました。小さな拮抗分子 QZ59-RRR に結合した P-gp の結合座標を記述するタンパク質データバンク結晶構造沈着 4M2S が、この研究のテンプレートとして使用されました。2 つの薬剤設計アプローチ、つまり de novo 設計と仮想スクリーニング (VS) が採用されました。前者の場合、SYBYL ^® -X v1.1 ソフトウェアを使用してアポ受容体 (空の受容体) と QZ59-RRR 抽出物を生成しました。ベラパミルの両方のキラル形式、R と S がスケッチされ、SYBYL ^® -X v1.1 を使用して P-gp 受容体にドッキングされました。 20 の最適な立体配座が特定され、高いリガンド結合親和性 (pKd) と低いリガンド結合エネルギー (Kcal mol-1) の最適な組み合わせを持つものがさらなる分析のために選択されました。後者のそれぞれについて、文献と Poseview ^®から特定された構造活性相関 (SAR) に基づいてシード構造が生成されました。LigBuilder ^® v1.2 を使用して、560 個の de novo 分子が生成されました。VS アプローチでは、ハンブルク大学がホストするオンライン データベース ViCi ^{®によって、ベラパミルの最適な立体配座に類似した物理化学的特性を持つ 1000 個の分子が見つかり、このアプローチではクエリ分子として機能しました。次に、これらは SYBYL ®} -X v1.1で生成されたプロトモルにドッキングされました。de novo 設計された分子のうち 107 個と仮想スクリーニング分子のうち 988 個が Lipinski の規則を満たしていました。これらのうち、新たに設計された分子のうち 88 個はテンプレートよりも高い pKd を持ち、VS によって特定された分子のうち 48 個は任意に設定された許容値 6 を超える pKd を持っていました。これらの分子はその後分析され、P-gp の高親和性モジュレーターのさらなる設計のガイドとして使用できるファーマコフォアを提案するために使用されました。