医薬品設計: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

ヒト濃縮ヌクレオシドトランスポーター（hCNT）の同性モデリングと仮想スクリーニングおよび実験的試験による検証による新規hCNT1阻害剤の同定

ヘマント・クマール・デオカー、ヒラリー・プラヤ、ジョン・K・ブーラムウィニ

目的:ヌクレオシドトランス心ポーターファミリーは、がん、ウイルス、血管疾患の新たな展望です。膜タンパク質の発現、分離、結晶化の難しさから、乳類、さらにはヒトのタンパク質の構造情報が不足していますます。ところで、この研究の目的は、クローン化された３つの濃縮ヌクレオシドトランスポーター hCNT1、hCNT2、hCNT3 の同一性モデルを構築し、非常に必要とされている阻害剤やわかりやすいの発見に向けたクリーニングで検証することです。

方法:最近報告されたコレラ菌濃縮ヌクレオシド輸送体 (vcCNT) の結晶構造は、ヒト CNT オートログと十分な類似性があるため、3 種類の hCNT 全てに対して相似性モデルを構築するためのテンプレートとして使用同性モデルの外部検証は、Glide ドッキングプログラムによる誘導適合ドッキング (IDF) 方法論を使用して、最近報告された既知の hCNT1 ヌクレオシド クラスその後、hCNT1同性モデルを使用して360,000個の化合物ライブラリの仮想スクリーニングを実施し、172個の化合物を取得してhCNT 1、2、 3 阻害作用と選択性を生物学的に評価しました。

結果:様々な構造パラメータの調査によって示され、既知の阻害剤のドッキングによって外部検証されたように、3つのhCNTすべてについて高品質の同一モデルが得られました。IDFドッキングの結果は、特にhCNT1 hCNT1 同一モデルによる仮想スクリーニングによってランク付けされた化合物の上位 0.1% から、hCNT1、hCNT2、hCNT3 に対して選択およびテストされた172の化合物から、14の新しい阻害剤(ヒット)が得られました(つまり、成功率は8%)。 最も活性の高い化合物は9.05μMのIC50を示し、これは標準的なCNTです阻害剤であるフロリジン(IC50は250μM)よりも25倍以上の高い効果を示しています。

結論:ヒト濃縮ヌクレオシドトランスポーター (hCNT 1、2、3) 全てについて、同性モデリングと検証に成功しました。これらのモデルが、強力で選択的な阻害剤を特定するための仮想スクリーニングで考えてあるという概念も、hCNT1モデルを使用して得られました。 このように、標準阻害剤フロリジンよりも強力で選択性の高く、新しい強力なhCNT1阻害剤を特定しました。 その他のhCNT1ヒットこれらの同性モデルは、新しい hCNT 阻害剤を特定するための仮想スクリーニングや、hCNT 阻害剤の最適化に役立つはずです。