医薬品設計: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

分子ドッキングと分子動力学シミュレーション: HCV NS3/4A 大環状阻害剤の遺伝子型 1b と 4a への結合の違いに関する考察

エマン・A・エル・バスタウィシーとマフムード・A・エルハサブ。

HCV NS3プロテアーゼドメインは、いくつかの直接作用型抗ウイルス薬による阻害の魅力的な部位です。HCV遺伝子型1の治療では大きな成果が達成されましたが、エジプトで優勢なHCV遺伝子型4aは、これらの薬剤の多くに耐性がありますが、いくつかの薬剤には感受性があり、これらの観察の原因は深く調査されていません。そこで、HCV NS3遺伝子型1bをテンプレートPDB（1DY9）として使用して、遺伝子型4aのHCV NS3の3Dモデルを構築し、HCV遺伝子型4aの薬剤感受性を変えるモデルとテンプレートの違いを詳しく調べた後、両方の遺伝子型のNS3プロテアーゼドメインにおけるシメプレビル、バニプレビル、およびパリタプレビルの比較計算ドッキング研究を実施しました。私たちの研究の結果は、両方の遺伝子型のHCV NS3プロテアーゼ阻害剤による治療に対する反応の違いをうまく説明しています。シメプレビルは両方の遺伝子型で活性を保持しますが、パリタプレビルはHCV遺伝子型4aで単独で使用できない活性のかなりの部分を失い、一方バニプレビルはHCV遺伝子型4aではまったく使用できない活性を著しく失うことがわかります。ドッキング結果を強化するために、遺伝子型4aのHCV NS3の3Dモデルの動的シミュレーションが行われました。次に、いくつかの修正された阻害剤シリーズが私たちのモデルに対して仮想的にスクリーニングされ、これはHCV遺伝子型4aまたは発展途上国で優勢な他の遺伝子型の治療に優先的に作用する新薬の開発に構造ベースの薬物設計を使用する新しい時代を開くでしょう。