医薬品設計: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

熱帯熱マラリア原虫組織アスパラギン酸プロテアーゼ（HAP）阻害剤：2-（2-ベンゾイル-4-メチルフェノキシ）キノリン-3-カルバルデヒド誘導体の毒性調査およびドッキング研究

アイナ・S・オルワフェミ、アダムス・A・ルクマン、ベロ・J・アデバヨ、ファミローニ・B・オルウォレ*

背景:アスパラギン酸プロテアーゼはペプチド結合の加水分解の触媒部位を持っているため、マラリア原虫の潜在的な薬物ターゲットとなります。熱帯熱マラリア原虫のヒストアスパギン酸プロテアーゼ (HAP)、アスパラギン酸 (Asp215)、ヒスチジン (His32) 残基を阻害すると、成長段階が阻害され、赤血球ヘモグロビン分解を触媒する能力が阻害されます。

目的: sp ² CH 活性化プロトコルにより、化合物 2-(2-ベンゾイル-4-フェメチルノキシ)キノリン-3-カルバルデヒドを合成する。 Protox II Web サーバーを使用して、毒性、薬物動態、生物活性スコア、結合親和性について 50 種類の仮想化合物のin silicosクリーニングを実行し、毒性とすべての薬物類似性ルールへの準拠の仮想スクリーニングを実行する。 HAP に対するリガンドと 10 種類の参照抗マラリア薬のドッキングの分子ドッキング研究を実行する。

方法: 2-(2-ベンゾイル-4-メチルフェノキシ)キノリン-3-カルバルデヒドを合成しました。Protox II ウェブサーバーを使用したコンピューター内スクリーニングと、 ADME 予測と PyRx 0.8 AutoDock Vina Wizard を使用して、 HAPに対するリガンドと10種類の参考抗マラリア薬の分子ドッキングを実行しました。

結果: 9 つのリード化合物はヒト細胞毒性に対してを示さなかった。 リード化合物は、6 つの生物活性スコアパラメータに対して、一般的に高いまたは中程度の生物活性を示した。の参照薬であった。 化合物A31とメフロキンはどちらも結合ポケットでAsp215またはHis32との相互作用を示さなかったが、化合物A5はπ-πスタッキング相互作用を示した。 Pf HAPタンパク質内では水脂肪細胞膜輸送が良好であることを示唆する意識的な疎水性相互作用があったが、キノリンコアが大きな媒体アクセス可能な表面に露出しているため、反応部位目標残基とのよりオープンな構造および結合相互作用を起こしやすい。

結論:調査された他の薬物類似性パラメータに基づいて、化合物 A5、2-(2-ベンゾイル-4-メチルフェノキシ)-7-メチルキノリン-3-カルバルデヒドは、健康と福祉に関するSDG目標3に沿った新しい抗マラリア薬開発の候補として推奨できます。