医薬品設計: オープンアクセス
オープンアクセス

概要

広範囲に作用する強力な抗癌剤としての新しいピリド[3,4-b]インドール誘導体の合成、生物学的評価およびモデリング研究

Shivaputra A Patil、James K Addo、Hemantkumar Deokar、Shan Sun、Jin Wang、Wei Li、D Parker Suttle、Wei Wang、Ruiwen Zhang、John K Buolamwini

目的:膵臓がん、トリプルネガティブ乳がん、肺がん、大腸がん、転移性前立腺がん、黒色腫などの特に治療が難しい固形腫瘍に対する薬剤が緊急に必要とされています。そこで、本研究の目的は、ピリド[3,4-b]インドール類がMDM2に結合することを示す計算モデルに基づいて化合物を合成することでした。MDM2は、市場にまだ薬剤がない新しいがん標的です。

方法: 化合物は確立された方法で合成され、HCT116結腸、HPAC、MIA PaCa-2およびPanc-1膵臓、MCF-7およびMDA-MB-468乳がん、A375およびWM164黒色腫、A549肺、LNCaP、DU145およびPC3前立腺がん細胞株を含む広範囲のヒトがん細胞株に対する抗増殖活性が試験されました。計算ドッキングも実施されました。

結果:合成された新規ピリド[3,4-b]インドールは、抗増殖活性に関して明確なSARを示し、乳がん、大腸がん、黒色腫、膵臓がん細胞に対してそれぞれ80、130、130、200 nMまでのIC ₅₀で強力な広域スペクトル抗がん活性を示した。C1の1-ナフチルとC6のメトキシを組み合わせると、最高の抗増殖活性が得られる。したがって、化合物11 (1-ナフチル-6-メトキシ-9H-ピリド[3,4-b]インドール) が最も高い効力を示した。化合物群としての機構的特徴は、強く選択的なG2/M細胞周期の停止である。 MDM2 へのドッキングは、6-メトキシ Tyr106 間の水素結合相互作用、Val93 との疎水性相互作用、Tyr100 および His96 との pi-pi スタッキング相互作用、および Leu54 および Ile99 との疎水性相互作用を示唆しています。N9-メチル基は、N9 水素を含む水素結合相互作用などの結合相互作用を妨害しました。

結論:転移性膵臓がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、BRAFV600E変異型黒色腫、転移性大腸がん、前立腺がんなど、最も悪性で治療が難しいがんに対して、強力な広範囲の抗がん活性を持つ一連の新しいピリド[3,4-b]インドールを特定しました。また、正常細胞と比較してがん細胞に対する選択性も示されました。これらの化合物は、さまざまながんに対する新しい治療法や分子ツールを開発するための新たな手がかりとなるでしょう。